Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus courante chez les enfants, représentant environ 20 % de tous les cancers du cerveau pédiatriques. Quatre groupes de médulloblastomes ont été identifiés, et l’un est nommé sonic hedgehog (SHH) en raison de l’apparence hérissée et ressemblant à un hérisson des mouches des fruits dépourvues du gène.

« Nous avons identifié une nouvelle molécule spécifique du groupe sonic hedgehog des médulloblastomes. Nous pensons que cette molécule est importante pour la détection précoce, et nous aimerions utiliser ce marqueur moléculaire comme cible thérapeutique », déclare Ranjan Perera, auteur principal de l’étude. , Ph.D., directeur du Center for RNA Biology et chercheur principal au Cancer & Blood Disorders Institute du Johns Hopkins All Children’s Hospital.

Les résultats sont rapportés dans la revue Acta Neuropathologica Communications.

La capacité à mieux distinguer les sous-types de médulloblastomes a des implications importantes pour le développement de traitements et l’amélioration de la survie.

Le médulloblastome SHH est la forme la plus courante chez les patients de moins de 3 ans et représente environ 30 % de tous les médulloblastomes.

« Cette recherche identifie une nouvelle et nouvelle cible pour le médulloblastome du trayon, une avancée indispensable pour ce cancer pédiatrique agressif », déclare Chetan Bettegowda, MD, Ph.D., professeur de neurochirurgie des familles Jennison et Novak.

L’ARN joue un rôle dans le fonctionnement des gènes et ce qu’ils font. L’ARN non codant, qui ne produit pas de protéines, a été appelé « ARN indésirable » pendant de nombreuses années. Les scientifiques sont en train de découvrir le rôle que joue l’ARN non codant dans le corps.

L’ARN circulaire (circARN) est un type d’ARN non codant dont on pense qu’il joue un rôle dans le développement de différents types de cancers, ce qui en fait de bonnes cibles pour le développement de médicaments anticancéreux. De plus, les circARN sont abondants dans le cerveau des mammifères, ce qui en fait des biomarqueurs potentiels du médulloblastome et de ses sous-types.

Les chercheurs ont commencé par fusionner un groupe de données génétiques accessibles au public pour 175 échantillons de tissu de médulloblastome de chacun des quatre groupes de classification. Ceux-ci comprenaient le groupe 3, le plus agressif ; groupe 4, le plus courant ; et Wnt et SHH, du nom des voies de signalisation génétique censées jouer un rôle de premier plan dans le développement et la progression du cancer.

« Nous essayions d’identifier les circARN les plus exprimés de manière significative dans ces quatre groupes. Nous avons identifié quelques circARN hautement enrichis en sonic hedgehog et avons décidé de les poursuivre », explique Perera, qui est également professeur agrégé d’oncologie et de neurochirurgie. à l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins.

Dans ce groupe, ils ont découvert que seul circ_63706 montrait une expression beaucoup plus élevée dans le sous-groupe SHH par rapport aux trois autres groupes, de sorte que les chercheurs ont sélectionné circ_63706 pour une enquête supplémentaire.

Ensuite, ils ont transplanté des cerveaux de souris avec des cellules de médulloblastome programmées pour ne pas exécuter les instructions de circ_63706 et des cellules de contrôle pour voir comment cela impactait la croissance tumorale. Les souris sans fonctionnement circ_63706 avaient des tumeurs significativement plus petites que celles transplantées avec des cellules témoins.

Il a été constaté que les souris sans cellules tumorales circ_63706 fonctionnelles avaient une prolifération cellulaire réduite et une survie considérablement prolongée par rapport au groupe témoin, démontrant que circ_63706 régule la croissance tumorale et peut fonctionner comme un type de gène susceptible de provoquer le cancer.

En explorant les mécanismes utilisés par circ_63706 pour favoriser la croissance des cellules cancéreuses, Perera et ses collègues ont découvert un lien avec le métabolisme des lipides (combustion des graisses), qui est déjà connu pour être un facteur clé de la prolifération et de la croissance des cellules tumorales. Ils ont découvert que lorsque circ_63706 est désactivé, le métabolisme des graisses augmente et cette action, connue sous le nom d’oxydation des lipides, est toxique pour le cancer, entraînant finalement la mort cellulaire.

Les chercheurs disent que ces découvertes indiquent un potentiel pour une thérapie ciblée, utilisant un médicament ou des médicaments pour bloquer circ_63706 et provoquer la mort des cellules tumorales.

« Nous montrons dans notre étude préliminaire que lorsque vous implantez des cellules knock-out circ_63706 chez des souris, vous obtenez une croissance tumorale réduite », déclare Perera. « Cela le soutient en tant que cible thérapeutique. »

Ensuite, ce groupe étudiera le rôle mécaniste de cette molécule, y compris, mais sans s’y limiter, dans l’interaction de partenaires protéiques pour développer des thérapies potentielles.

« Bien que d’énormes améliorations se soient produites dans les thérapies et les soins de soutien, il reste encore du travail à faire sur les sous-classifications et sur la façon dont ces sous-groupes peuvent être gérés de manière unique par des diagnostics moléculaires améliorés et des thérapies ciblées », déclare Stacie Stapleton, MD, directrice du neuro- pédiatrique oncologie et membre du Cancer & Blood Disorders Institute du Johns Hopkins All Children’s Hospital. « La découverte de cet ARN circulaire dans le médulloblastome SHH est prometteuse pour aider au diagnostic et à la thérapeutique pour aider les enfants que nous voyons en clinique. »

D’autres chercheurs incluent Keisuke Katsushima, Rudramani Pokhrel, Iqbal Mahmud, Menglang Yuan, Prabin Baral, Rui Zhou, Prem Chapagain, Timothy Garrett, George Jallo, Rabi Murad, Eric Raab, Robert J. Wechsler-Reya et Charles Eberhart.

La recherche a été soutenue par le projet Schamroth, la Fondation des amis d’Ian, la Fondation Hough, la subvention de soutien CA006973 du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et la subvention 5P30CA030199 du National Cancer Institute.