À l’aide de nouvelles techniques d’apprentissage automatique, des chercheurs de l’UC San Francisco (UCSF), en collaboration avec une équipe d’IBM Research, ont développé une bibliothèque moléculaire virtuelle de milliers de « phrases de commande » pour les cellules, basées sur des combinaisons de « mots » qui ont guidé l’ingénierie cellules immunitaires pour rechercher et tuer inlassablement les cellules cancéreuses.

L’ouvrage, publié en ligne le 8 décembre 2022, dans La sciencereprésente la première fois que des approches informatiques aussi sophistiquées ont été appliquées à un domaine qui, jusqu’à présent, a largement progressé grâce à des cellules de bricolage et d’ingénierie ad hoc avec des molécules existantes plutôt que synthétisées.

Cette avancée permet aux scientifiques de prédire quels éléments – naturels ou synthétisés – ils devraient inclure dans une cellule pour lui donner les comportements précis nécessaires pour répondre efficacement à des maladies complexes.

« Il s’agit d’un changement vital pour le domaine », a déclaré Wendell Lim, PhD, professeur émérite Byers de pharmacologie cellulaire et moléculaire, qui dirige l’UCSF Cell Design Institute et a dirigé l’étude. « Ce n’est qu’en ayant ce pouvoir de prédiction que nous pouvons arriver à un endroit où nous pouvons rapidement concevoir de nouvelles thérapies cellulaires qui réalisent les activités souhaitées. »

Rencontrez les mots moléculaires qui font des phrases de commande cellulaires

Une grande partie de l’ingénierie cellulaire thérapeutique consiste à choisir ou à créer des récepteurs qui, ajoutés à la cellule, lui permettront d’exercer une nouvelle fonction. Les récepteurs sont des molécules qui relient la membrane cellulaire pour détecter l’environnement extérieur et fournir à la cellule des instructions sur la façon de réagir aux conditions environnementales.

Mettre le bon récepteur dans un type de cellule immunitaire appelé cellule T peut le reprogrammer pour reconnaître et tuer les cellules cancéreuses. Ces soi-disant récepteurs antigéniques chimériques (CAR) ont été efficaces contre certains cancers mais pas contre d’autres.

Lim et l’auteur principal Kyle Daniels, PhD, chercheur dans le laboratoire de Lim, se sont concentrés sur la partie d’un récepteur situé à l’intérieur de la cellule, contenant des chaînes d’acides aminés, appelées motifs. Chaque motif agit comme un « mot » de commande, dirigeant une action à l’intérieur de la cellule. La façon dont ces mots sont reliés dans une « phrase » détermine les commandes que la cellule exécutera.

De nombreuses cellules CAR-T d’aujourd’hui sont conçues avec des récepteurs leur ordonnant de tuer le cancer, mais aussi de faire une pause après un court laps de temps, ce qui revient à dire : « Éliminez certaines cellules voyous et respirez ensuite ». En conséquence, les cancers peuvent continuer à se développer.

L’équipe pensait qu’en combinant ces « mots » de différentes manières, ils pourraient générer un récepteur qui permettrait aux cellules CAR-T de terminer le travail sans prendre de pause. Ils ont créé une bibliothèque de près de 2 400 phrases de commande combinées au hasard et en ont testé des centaines dans des lymphocytes T pour voir leur efficacité dans la lutte contre la leucémie.

Ce que la grammaire des commandes cellulaires peut révéler sur le traitement des maladies

Ensuite, Daniels s’est associé à la biologiste computationnelle Simone Bianco, PhD, directrice de recherche au centre de recherche IBM Almaden au moment de l’étude et maintenant directrice de la biologie computationnelle chez Altos Labs. Bianco et son équipe, les chercheurs Sara Capponi, PhD, également chez IBM Almeden, et Shangying Wang, PhD, qui était alors postdoctorant chez IBM et est maintenant chez Altos Labs, ont appliqué de nouvelles méthodes d’apprentissage automatique aux données pour générer des phrases de récepteur entièrement nouvelles qu’ils ont prédit serait plus efficace.

« Nous avons changé certains des mots de la phrase et lui avons donné un nouveau sens », a déclaré Daniels. « Nous avons conçu de manière prédictive des lymphocytes T qui tuaient le cancer sans faire de pause parce que la nouvelle phrase leur disait: » Éliminez ces cellules tumorales voyous et continuez. «  »

L’association de l’apprentissage automatique et de l’ingénierie cellulaire crée un nouveau paradigme de recherche synergique.

« Le tout est définitivement plus grand que la somme de ses parties », a déclaré Bianco. « Cela nous permet d’avoir une image plus claire non seulement de la façon de concevoir des thérapies cellulaires, mais aussi de mieux comprendre les règles qui sous-tendent la vie elle-même et comment les êtres vivants font ce qu’ils font. »

Compte tenu du succès des travaux, a ajouté Capponi, « Nous allons étendre cette approche à un ensemble diversifié de données expérimentales et, espérons-le, redéfinir la conception des lymphocytes T. »

Les chercheurs pensent que cette approche débouchera sur des thérapies cellulaires pour l’auto-immunité, la médecine régénérative et d’autres applications. Daniels s’intéresse à la conception de cellules souches auto-renouvelables pour éliminer le besoin de don de sang.

Il a déclaré que le véritable pouvoir de l’approche informatique s’étend au-delà de la création de phrases de commande, à la compréhension de la grammaire des instructions moléculaires.

« C’est la clé pour fabriquer des thérapies cellulaires qui font exactement ce que nous voulons qu’elles fassent », a déclaré Daniels. « Cette approche facilite le passage de la compréhension de la science à l’ingénierie de son application dans la vie réelle. »

Auteurs: Parmi les autres auteurs de l’UCSF de l’étude figurent Milos Simic, Hersh Bhargava, Yuri Tonai et Wei Yu de l’UCSF Cell Design Institute et du Département de pharmacologie cellulaire et moléculaire.

Financement: Ce travail a été soutenu par la subvention NIH U54CA244438.