Les chercheurs ont développé une réaction qui convertit les molécules chirales en stéréoisomère opposé. Il agit sur des stéréocentres non activés jusqu’à présent difficiles à cibler. La méthode pourrait permettre aux chercheurs d’accéder à de nouvelles configurations moléculaires et pourrait modifier la manière dont les chimistes planifient leurs synthèses totales.

Lorsque les chimistes entreprennent de construire des molécules chirales complexes, ils ont tendance à utiliser des séquences de réactions conçues autour de la construction de centres chiraux. C’est souvent l’aspect le plus difficile de la construction de la complexité au cours d’un projet de synthèse, note Alison Wendlandt du Massachusetts Institute of Technology, aux États-Unis.

Maintenant, l’équipe de Wendlandt a trouvé un moyen de construire des diastéréoisomères de molécules complexes de type médicament d’une manière stratégiquement différente. «Notre outil nous permet essentiellement d’essayer d’ajuster la structure tridimensionnelle à un stade avancé», explique-t-elle. ‘Et donc [if] vous avez un diastéréoisomère, vous pouvez maintenant accéder à un diastéréoisomère complètement différent sans avoir à resynthétiser la molécule avec la stéréoforme correcte que vous vouliez. Cela signifie que lors de la planification d’une synthèse, les chimistes peuvent désormais dissocier les étapes de formation de liaisons ou de génération de complexité des étapes nécessaires pour obtenir un contrôle tridimensionnel, explique Wendlandt.

La technique repose sur un photocatalyseur de tungstène polyanionique et des co-catalyseurs disulfure qui favorisent les réactions d’épimérisation, comme dans ceux qui inversent la configuration d’un centre chiral. L’équipe de Wendlandt a précédemment modifié la stéréochimie des sucres et a maintenant montré qu’elle fonctionne sur une gamme beaucoup plus large de molécules contenant des stéréocentres de carbone tertiaires non activés.

«Là où je pense que cela va vraiment briller, c’est dans l’application de la chimie médicinale», déclare Wendlandt. « Il est vraiment difficile de prédire l’effet de certains stéréocentres sur l’interaction de cette petite molécule avec, disons, une enzyme ou une protéine – et donc, très franchement, nous devons simplement faire en sorte que tous les diastéréoisomères d’un chiral molécule et voyez ce qui se passe.

En utilisant cette logique de stéréoédition, les chimistes de la découverte de médicaments pourraient simplement synthétiser le diastéréoisomère le plus facile à fabriquer, puis accéder rapidement à l’isomère opposé à l’aide du photocatalyseur de Wendlandt. « Même si vous obtenez un rendement de 10 % ou 20 % d’une cible, cela suffit pour valider : est-ce un meilleur candidat-médicament ? » Ou est-ce un pire candidat-médicament ? Et cela peut vous faire gagner beaucoup de temps », déclare Wendlandt.

Tehshik Yoon, expert en photocatalyse à l’Université du Wisconsin-Madison, aux États-Unis, décrit les résultats comme « remarquables ». Il note que bien que de nombreuses stratégies existent pour épimériser les stéréocentres qui sont à côté des groupes fonctionnels polaires, « la capacité de modifier la stéréochimie sur un carbone non fonctionnalisé dans une molécule complexe est extraordinaire ».

« Je pense que cela pourrait avoir un impact sur la chimie de synthèse à bien des égards, mais je suis très excité par la manière dont cela détourne les méthodes qui produisent des relations stéréochimiques bien établies, [for example] la réaction de Diels-Alder, vers des résultats stéréochimiques qui seraient autrement très difficiles à produire», ajoute Yoon. « Le fait que la méthode utilise des réactifs courants et bien acceptés rend l’innovation encore plus impressionnante et probablement plus facile à adopter pour le reste du domaine. »