Comment un composé naturel issu des ascidies combat le cancer


De nombreux médicaments anticancéreux fonctionnent en ciblant l’ADN des cellules cancéreuses, stoppant ainsi leur prolifération. Pourtant, les cellules cancéreuses développent parfois des mécanismes pour réparer les dommages infligés par ces médicaments, diminuant ainsi leur efficacité. Par conséquent, les médecins adoptent de plus en plus une nouvelle approche du traitement du cancer appelée médecine de précision. Cette méthode consiste à sélectionner des médicaments qui correspondent précisément aux caractéristiques uniques du cancer d'un individu. La médecine de précision s’avère particulièrement bénéfique dans la lutte contre les cancers qui ont évolué pour échapper aux traitements conventionnels.

La trabectédine, un médicament prometteur dérivé de l'ascidie Ectéinascidia turbinée, a montré son potentiel dans la lutte contre les cancers résistants aux traitements conventionnels. Cependant, son mécanisme d’action précis est resté insaisissable – jusqu’à présent. Un effort de collaboration dirigé par le Dr SON Kook et le professeur Orlando D. SCHÄRER du Centre pour l'intégrité génomique de l'Institut des sciences fondamentales de Corée du Sud, ainsi que le Dr Vakil TAKHAVEEV et le professeur Shana STURLA de l'ETH Zurich, en Suisse, a éclairé le fonctionnement interne de ce mystérieux composé.

En utilisant des tests COMET Chip très sensibles et à haut débit pour détecter les cassures formées dans le génome des cellules, les chercheurs de l'IBS ont révélé que la trabectédine induit des cassures persistantes dans l'ADN des cellules cancéreuses. Les chercheurs ont montré que ces cassures de l’ADN ne se forment que dans les cellules présentant des niveaux élevés de réparation de l’ADN, en particulier celles qui exploitent une voie appelée réparation par excision de nucléotides couplée à la transcription (TC-NER).

TC-NER est un mécanisme essentiel qui identifie les dommages à l'ADN lors de la transcription, initiant ainsi des processus de réparation impliquant deux endonucléases ERCC1-XPF et XPG. Les dommages causés à l'ADN par la trabectédine perturbent ce processus en permettant l'incision initiale par ERCC1-XPF mais en bloquant l'action ultérieure de XPG, interrompant ainsi le processus TC-NER. Cette perturbation du processus de réparation entraîne des cassures durables de l’ADN qui finissent par tuer les cellules cancéreuses.

L'analyse des modèles de cassure de l'ADN induits par la trabectédine a révélé que des cassures se forment dans tout le génome, mais uniquement aux sites où se produit la transcription active et, avec elle, le TC-NER. En utilisant ces nouvelles connaissances sur le mécanisme d’accumulation des cassures de l’ADN, les chercheurs ont cherché à déterminer où se produisent ces cassures dans le génome. Cela a conduit au développement d'une nouvelle méthode appelée TRABI-Seq (pour TRABectedin-Induced break sequencing), qui permet l'identification précise des sites d'action de la trabectédine au sein de l'ADN des cellules tumorales.

« Cette incision par ERCC1-XPF crée un groupe hydroxyle libre marquable dans l'ADN, nous permettant de séquencer l'ADN et de localiser ces cassures », explique le Dr Son.

TRABI-Seq est testé sur diverses cellules cancéreuses pour déterminer l'efficacité de la trabectédine dans le ciblage des tumeurs dotées de capacités avancées de réparation de l'ADN, souvent associées à des niveaux de transcription élevés dus à l'activation des oncogènes. On espère que ces résultats aideront à positionner la trabectédine à la fois comme marqueur prédictif pour identifier les cancers vulnérables et comme option thérapeutique pour un traitement de précision. Grâce à sa capacité à cibler les tumeurs résistantes aux thérapies conventionnelles, la trabectédine pourrait apporter un nouvel espoir dans la lutte contre le cancer résistant aux médicaments grâce à ses capacités hautement actives de réparation de l’ADN.

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