Une équipe de chercheurs de l’Université du Michigan a réussi à modifier en laboratoire un composé chimique d’origine naturelle, ce qui a donné naissance à des composés avancés dotés d’une activité anti-VIH.
Leurs résultats, publiés le 7 mars dans le Journal de chimie médicinaleoffrent une nouvelle voie à suivre dans le développement de médicaments qui pourraient potentiellement aider à guérir — plutôt qu'à traiter — le VIH.
Bien que des traitements efficaces soient disponibles pour gérer le VIH, un remède reste introuvable en raison de la capacité du virus à se cacher du système immunitaire, dormant dans des réservoirs de cellules infectées.
« Avec la plupart des virus, lorsque les gens sont infectés, ils tombent malades pendant un certain temps, puis le système immunitaire entre en jeu et le virus est éliminé », a déclaré Kathleen Collins, professeur de microbiologie et d'immunologie à la faculté de médecine de l'UM. « Mais avec le VIH, une fois qu'un patient est infecté, ce virus persistera toute sa vie, ce qui signifie qu'il devra rester sous traitement indéfiniment. »
L'une des clés de la capacité du VIH à rester caché dans les cellules des patients réside dans une protéine produite par le virus, appelée Nef. Cette protéine désactive un système que la cellule utiliserait normalement pour alerter le système immunitaire d’une infection, empêchant ainsi les cellules immunitaires de reconnaître et d’éliminer le virus.
Collins et son laboratoire étudient cette protéine depuis plus de 15 ans, cherchant comment elle fonctionne et comment elle peut être désactivée. Elle et David Sherman, professeur à l'UM Life Sciences Institute, ont précédemment découvert qu'un produit chimique présent dans la nature peut inhiber le VIH Nef, permettant au système immunitaire de trouver et d'éliminer les cellules infectées par le virus : un composé appelé concanamycine A (CMA), qui est produit par un micro-organisme dérivé du sol.
Sous sa forme naturelle, cependant, le CMA présente plusieurs défis en tant que thérapeutique potentielle. Le premier défi que l’équipe a dû relever était celui de l’approvisionnement. Bien que le CMA soit un composé naturel, la bactérie originale qui le produit le produit en quantités beaucoup trop faibles pour être utile aux tests et aux modifications en laboratoire.
Un autre défi majeur lié au développement du CMA en tant que médicament anti-VIH est que le Nef n'est pas la cible principale du CMA.
« La tâche principale du CMA dans les cellules humaines est d'inhiber une enzyme appelée V-ATPase, que nous ne voulons absolument pas bloquer dans ce cas », a déclaré Sherman, qui est également professeur à l'UM College of Pharmacy, Medical School et College. des Lettres, des Sciences et des Arts. « Nous devions donc trouver un moyen de modifier l'activité du CMA, en élargissant l'écart de dosage efficace entre le moment où il commence à inhiber la cible que nous visons – le VIH Nef – sans affecter la V-ATPase, sa cible cellulaire typique. »
Grâce à ces dernières recherches, l’équipe a surmonté ces deux défis. Grâce à la bio-ingénierie, l'équipe de Sherman a pu développer une souche bactérienne qui a multiplié par 2 000 la production de CMA. Les chimistes de synthèse du laboratoire ont ensuite créé plus de 70 nouvelles variantes du composé, en échangeant différents groupes chimiques, pour tester leur efficacité contre le VIH Nef.
L'équipe du laboratoire de Collins a soumis les nouveaux composés à une batterie de tests visant à mesurer leur toxicité pour les cellules, ainsi que la manière dont ils affectaient les activités du VIH Nef et de la V-ATPase.
« Même si nous savons que le CMA est extrêmement actif contre la protéine Nef du VIH, tous les médicaments ont des effets secondaires », a déclaré Collins, également professeur de médecine interne à la faculté de médecine. « Nous voulions donc nous assurer que nous avions fait tout notre possible pour minimiser le profil d'effets secondaires du médicament avant d'envisager de l'administrer à un animal ou à un humain. »
L'équipe dispose désormais de plusieurs analogues du CMA qui montrent une grande puissance pour bloquer le VIH Nef à des doses très faibles, sans interrompre les effets hors cible ni provoquer de toxicité dans les cellules humaines. Ils préviennent cependant que plusieurs étapes importantes restent à franchir avant que les composés soient prêts à être testés davantage en milieu clinique.
« Nous sommes vraiment encouragés, car nos groupes ont résolu des problèmes très importants », a déclaré Sherman. « Nous avons conçu des micro-organismes pour produire des approvisionnements durables en molécules de produits naturels et disposons de très bonnes méthodes chimiques pour fabriquer de nouveaux analogues. Et nous avons les méthodologies en place pour continuer à suivre les paramètres critiques de toxicité et de puissance afin de réduire davantage les effets hors cible. »
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health.
Les autres auteurs de l'étude sont : Morgan McCauley, Matthew Huston, Alanna Condren, Filipa Pereira, Joel Cline, Marianne Yaple-Maresh, Mark Painter, Gretchen Zimmerman, Andrew Robertson, Nolan Carney, Christopher Goodall et Valeri Terry d'UM et Rolf Muller de Institut Hemholtz pour la recherche pharmaceutique, Allemagne.
