Les mutations dans la maladie d'Alzheimer héréditaire endommagent les neurones sans plaques amyloïdes « suspectes habituellement »


Une étude de l'Université du Kansas sur les mutations génétiques rares responsables de la maladie d'Alzheimer héréditaire montre que ces mutations perturbent la production d'une petite protéine collante appelée amyloïde.

Des plaques composées d'amyloïde sont notoirement présentes dans le cerveau dans la maladie d'Alzheimer et ont longtemps été considérées comme responsables de la perte inexorable de neurones et du déclin cognitif. En utilisant une espèce modèle de ver appelée C. elegans, souvent utilisée dans les laboratoires pour étudier les maladies au niveau moléculaire, l'équipe de recherche est arrivée à la conclusion surprenante que le processus bloqué de production d'amyloïde – et non l'amyloïde lui-même – peut déclencher une perte de connexions critiques entre les cellules nerveuses.

La recherche, parue dans la revue Rapports de cellulesétait dirigé par Michael Wolfe, professeur Mathias P. Mertes de chimie médicinale à la KU.

L’équipe de recherche s’est concentrée sur les mutations héréditaires rares, car ces mutations se trouvent dans les gènes qui codent pour les protéines qui produisent de l’amyloïde.

« Si nous pouvons comprendre ce qui se passe dans cette forme héréditaire de la maladie où une seule mutation peut la déclencher », a déclaré Wolfe, « cela pourrait être un indice sur ce qui se passe dans tous les autres cas ».

Les mutations rares sont particulièrement dévastatrices, car elles destinent le porteur de la mutation à la maladie d'Alzheimer à un âge mûr, et les enfants d'un porteur de la mutation ont 50 % de chances d'hériter de la mutation causant la maladie.

Wolfe a déclaré que la maladie héréditaire d'Alzheimer présente la même pathologie, la même présentation clinique et la même progression des symptômes que la « Crumpa commune » de la maladie d'Alzheimer liée à la vieillesse.

« Vous voyez les mêmes plaques amyloïdes dans les maladies héréditaires », a-t-il déclaré. « Nous pensons que ces mutations héréditaires, bien que rares, sont essentielles à l'évolution de la maladie d'Alzheimer. »

Wolfe, qui a obtenu son doctorat à la KU et est revenu à l'université il y a sept ans pour des opportunités de recherche collaborative, s'est associé à Brian Ackley, professeur agrégé de biologie moléculaire à la KU, dont le laboratoire est spécialisé dans la recherche sur le ver modèle C. elegans. L'équipe de recherche comprenait également d'autres collaborateurs de la KU ainsi que des chercheurs de Pékin, en Chine, et de la Harvard Medical School.

Les co-auteurs du département de chimie médicinale de la KU étaient Sujan Devkota, Vaishnavi Nagarajan, Arshad Noorani et Sanjay Bhattarai ; les co-auteurs du Département des biosciences moléculaires de la KU étaient Ackley et Yinglong Miao ; et les co-auteurs du Centre de biologie computationnelle de KU étaient Hung Do et Anita Saraf. Les autres co-auteurs de la KU étaient Caitlin Overmeyer du programme d'études supérieures en neurosciences et Justin Douglas du laboratoire central de résonance magnétique nucléaire de la KU. Le personnel de la KU a collaboré avec Rui Zhou de l'Université Tsinghua de Pékin et Masato Maesako de la Harvard Medical School.

Wolfe a déclaré que cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques contre la maladie d'Alzheimer, et il espérait que ses collègues chercheurs et développeurs de thérapies médicamenteuses accorderaient une attention particulière aux résultats de son équipe.

« Nos résultats suggèrent que ce qu'il faut, c'est un stimulateur de l'enzyme productrice d'amyloïde, pour redémarrer les processus bloqués et résoudre les deux problèmes : éliminer les complexes protéiques bloqués qui conduisent à la dégénérescence des connexions des cellules nerveuses et produire des formes plus solubles d'amyloïde. Cette approche pourrait résoudre les deux problèmes. facteurs contributifs simultanément.

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