Chaque année, plusieurs milliers de femmes en Allemagne meurent d'un cancer de l'ovaire. Dans de nombreux cas, la maladie n'est détectée que lorsqu'elle est très avancée et que des métastases se sont déjà formées, généralement dans les intestins, l'abdomen ou les ganglions lymphatiques. À un stade aussi avancé, seulement 20 à 30 pour cent de toutes les personnes touchées survivent aux cinq années suivantes. « Malheureusement, cette situation n'a pratiquement pas changé au cours des deux dernières décennies », déclare le professeur Klaus Strebhardt, directeur du département de gynécologie moléculaire et d'obstétrique de l'hôpital universitaire de Francfort.
96 pour cent de toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (de haut grade) partagent le même tableau clinique : le gène suppresseur de tumeur p53 a muté et n’est plus fonctionnel. Le gène contient les instructions de construction d'une protéine importante qui reconnaît normalement les dommages causés au matériel génétique (ADN) de chaque cellule. Il empêche alors ces cellules anormales de proliférer et active les mécanismes de réparation qui corrigent les dégâts. Si cela échoue, cela provoque la mort cellulaire. « De cette manière, p53 est très efficace pour prévenir la carcinogenèse », explique Strebhardt. « Mais lorsqu'il subit une mutation, ce mécanisme de protection est éradiqué. »
Si une cellule veut produire une certaine protéine, elle fait d’abord une transcription du gène contenant les instructions de construction de celle-ci. De tels transcrits sont appelés ARNm. Chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire, les ARNm p53 sont tout aussi défectueux que le gène à partir duquel ils ont été copiés. « Nous avons produit en laboratoire un ARNm contenant le modèle d'une protéine p53 normale et non mutée », explique le Dr Monika Raab du département de gynécologie moléculaire et d'obstétrique, qui a mené bon nombre des expériences clés de l'étude. « Nous l'avons emballé dans de petites vésicules lipidiques, appelées liposomes, puis les avons testés d'abord dans des cultures de diverses lignées de cellules cancéreuses humaines. Les cellules ont utilisé l'ARNm artificiel pour produire la protéine p53 fonctionnelle. »
Dans l'étape suivante, les scientifiques ont cultivé des tumeurs ovariennes – des organoïdes – à partir de cellules de patients provenant de l'équipe dirigée par le professeur Sven Becker, directeur de la clinique des femmes de l'hôpital universitaire de Francfort. Après traitement avec l’ARNm artificiel, les organoïdes ont rétréci et ont commencé à mourir.
Pour vérifier si l'ARNm artificiel est également efficace dans les organismes et peut combattre les métastases dans l'abdomen, les chercheurs ont implanté des cellules tumorales ovariennes humaines dans les ovaires de souris et ont injecté les liposomes d'ARNm aux animaux quelque temps plus tard. Le résultat a été très convaincant, explique Strebhardt : « Grâce à l'ARNm artificiel, les cellules des animaux traités ont produit de grandes quantités de protéine p53 fonctionnelle, ce qui a permis de disparaître presque complètement des tumeurs des ovaires et des métastases. »
Le succès de la méthode est en partie dû aux progrès récents de la technologie de l’ARNm : normalement, les transcrits d’ARNm sont très sensibles et dégradés par les cellules en quelques minutes. Il est toutefois possible d'éviter cela en modifiant spécifiquement les molécules. Cela prolonge considérablement leur durée de vie, jusqu'à deux semaines dans cette étude.
De plus, la composition chimique de l’ARNm artificiel est légèrement différente de celle de son homologue naturel. Cela empêche le système immunitaire d’intervenir après l’injection de la molécule et de déclencher des réponses inflammatoires. En 2023, la scientifique hongroise Katalin Karikó et son collègue américain Drew Weissman ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine pour cette découverte. « Grâce au développement de vaccins à ARNm comme ceux de BioNTech et Moderna, entrés en action lors de la pandémie de SRAS-CoV-2, nous savons désormais également comment rendre les molécules encore plus efficaces », explique Strebhardt.
Strebhardt, Raab et Becker recherchent désormais des partenaires pour se joindre à la prochaine étape du projet translationnel : des tests sur des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. « Ce qui est crucial maintenant, c'est la question de savoir si nous pouvons mettre en œuvre le concept et les résultats dans la réalité clinique et utiliser notre méthode pour aider les patients atteints de cancer », explique Strebhardt. Les derniers résultats le rendent très optimiste quant au fait que le vent pourrait enfin tourner dans le traitement des carcinomes de l'ovaire. « L'ARNm p53 n'est pas un traitement normal qui cible un point faible spécifique des cellules cancéreuses. Au lieu de cela, nous réparons un mécanisme naturel que le corps utilise normalement très efficacement pour supprimer la cancérogenèse. Il s'agit d'une qualité complètement différente du traitement du cancer. »
