En passant au peigne fin les génomes de plus de 20 000 individus aux États-Unis, en France, en Angleterre et au Japon et en combinant les résultats avec des études moléculaires en laboratoire, l'équipe a découvert un trait génétique commun qui pourrait prédire un risque plus élevé de maladie des petits vaisseaux pulmonaires appelée hypertension pulmonaire. et sa forme plus grave, l'hypertension artérielle pulmonaire, et influencent le développement de thérapies médicamenteuses ciblant la réponse de l'organisme à un manque d'oxygène. Les résultats ont été publiés cette semaine dans Médecine translationnelle scientifique.

« Ce nouveau niveau de connaissances aidera à identifier les personnes susceptibles de présenter un risque génétique plus élevé d'hypertension pulmonaire et à relancer les pratiques de médecine de précision pour proposer des traitements personnalisés », a déclaré l'auteur principal Stephen Chan, MD, Ph.D., cardiologue qui est titulaire de la chaire Vitalant en médecine vasculaire et directeur de l'Institut de médecine vasculaire de Pitt.

L'hypertension pulmonaire englobe une gamme d'affections de causes diverses qui se manifestent par une hypertension artérielle dans les artères du poumon et du côté droit du cœur. La maladie s'accompagne d'une diminution de l'apport d'oxygène aux tissus pulmonaires et au sang, est chronique et mortelle, et ses origines moléculaires et son bagage génétique restent non résolus.

En utilisant une approche combinée de la génomique et de la biochimie, le laboratoire Chan a découvert une paire de gènes qui jouait un rôle important dans la régulation du métabolisme des vaisseaux sanguins et des maladies. Cette paire de gènes comprenait une longue molécule d'ARN non codante – un messager qui facilite la transformation du code génétique du corps en produits protéiques – et un partenaire de liaison aux protéines, et leur interaction était fréquemment active dans les cellules exposées à un faible taux d'oxygène par rapport à la normale. cellules.

En poussant les résultats un peu plus loin, l'équipe a découvert qu'un seul changement de lettre d'ADN dirigeant l'expression de cette paire ARN-protéine dans des conditions de faible teneur en oxygène était associé à un risque génétique plus élevé d'hypertension pulmonaire dans diverses populations de patients.

Selon Chan, l’hypertension pulmonaire est une maladie orpheline, et le nombre limité de patients souffrant d’hypertension pulmonaire rend difficile la recherche de variations génétiques rares mais néanmoins suffisamment importantes pour éclipser les différences individuelles.

C'est dans cet esprit que les scientifiques de Pitt se sont tournés vers des collaborateurs du monde entier et vers des ensembles de données de recherche publique tels que All of Us, un registre national de santé financé par les National Institutes of Health, pour garantir que les résultats soient pertinents pour une population mondiale diversifiée. .

Chan espère que ses découvertes stimuleront le développement de thérapies ciblées pertinentes pour la sensibilité à l'oxygène dans la muqueuse des vaisseaux sanguins et que leur demande de brevet en cours contribuera à la croissance d'un tout nouveau domaine de thérapies médicamenteuses épigénétiques et à ARN qui fonctionnent non pas en manipulant le génome mais en changeant la façon dont il est lu.

Les autres auteurs de l'étude incluent Yi-Yin Tai, MS, Qiujun Yu, MD, Ph.D., Ying Tang, MS, Wei Sun, MD, Neil J. Kelly, MD, Ph.D., Jingsi Zhao, MS, Yassmin Al Aaraj MD, MPH, Vinny Negi, Ph.D., Mingjun Liu, Ph.D., Catherine G. Corey, Frances Belmonte, Taijyu Satoh, MD, Yingze Zhang, Ph.D., Dennis McNamara, MD, Gang Li, Ph.D., Bing Wang, MD, Ph.D., Sruti Shiva, Ph.D., Brett Kaufman, Ph.D., Delphine Gomez, Ph.D., Mehdi Nouraie, Ph.D., tous de Pitt, ainsi que des centres de l'École de médecine de l'Université d'Indiana, du Collège de médecine de l'Université d'Arizona, du NHS Blood and Transplant (Royaume-Uni), du CNRS (France) et de l'École supérieure de médecine de l'Université de Tohoku (Japon).