Le syndrome de Down, un trouble congénital résultant d'une division et d'une différenciation cellulaire anormales, est plus fréquent chez les nouveau-nés destinés à des retards de développement neurologique et à d'autres complications de santé.
Le défaut génétique provoque le dysfonctionnement de la protéine kinase DYRK1A, qui est codé sur le chromosome 21 et est profondément associé au syndrome de Down et aux troubles du spectre autistique. DYRK1A a attiré l'attention en tant que molécule cible pour le traitement de diverses maladies, mais les mécanismes cellulaires spécifiques régulant l'enzyme DYRK1A doivent encore être clarifiés.
Aujourd'hui, des chercheurs de l'Université de Kyoto ont identifié le FAM53C protéine et son effet inhibiteur de DYRK1A qui maintient la protéine kinase inactive à l’intérieur du cytoplasme.
« Nos résultats démontrent le rôle important du mécanisme de régulation intracellulaire de DYRK1A dans le développement et le fonctionnement normaux du système neuropsychiatrique », explique le premier auteur Yoshihiko Miyata de la Graduate School of Biostudies de KyotoU.
« La régulation moléculaire du développement et de l'activité très complexes du cerveau humain me fascine », ajoute Miyata. En plus des symptômes neuropsychiatriques, le syndrome de Down peut également provoquer l'apparition précoce de la maladie d'Alzheimer, du diabète de type 2 et d'un maldéveloppement du visage.
« Compte tenu de l'importance de DYRK1A, nous avons exploré des molécules potentielles servant de contrepartie en interaction », explique Miyata.
DYRK1A contrôle de nombreuses fonctions biologiques, notamment le développement et le fonctionnement du système nerveux. Au niveau cellulaire, cette protéine essentielle phosphoryle diverses autres protéines du cytoplasme et du noyau pour réguler le cycle cellulaire, la différenciation cellulaire, la formation du cytosquelette et la réponse aux dommages de l'ADN.
Après avoir identifié DCAF7/WDR68 en tant que protéine de liaison majeure pour DYRK1A dans une étude précédente, l'équipe de Miyata a utilisé la spectrométrie de masse pour découvrir d'autres protéines en interaction qui modulent la fonction et l'emplacement cellulaire de DYRK1A. Notamment, la structure flexible FAM53C La protéine se lie directement à une région de DYRK1A responsable de la phosphorylation des protéines. Cette interaction réduit l'activité kinase de DYRK1A, ancrant solidement DYRK1A dans le cytoplasme mais en dehors du noyau cellulaire, comme dans le tissu cérébral normal.
« La régulation de l'activité de la protéine kinase médiée par FAM53C peut avoir un impact significatif sur la régulation de l'expression génique provoquée par des niveaux normaux et aberrants de DYRK1A, nous donnant ainsi de nombreuses informations cliniques potentielles », suggère Miyata.
