Métabolomique inverse : une nouvelle méthode découvre un biomarqueur pour les maladies inflammatoires de l’intestin


Les débuts des scientifiques de l’UC San Diego en matière de « métabolomique inverse », une approche révolutionnaire pour faire progresser la recherche sur le microbiome. Ils utilisent cette technique pour découvrir des centaines de nouvelles molécules humaines, ainsi qu’un nouveau biomarqueur et une nouvelle cible thérapeutique pour les maladies inflammatoires de l’intestin.

Ces dernières années, la recherche sur le microbiome a commencé à se déplacer des microbes eux-mêmes vers les molécules qu’ils produisent. Après tout, ce sont ces molécules qui interagissent directement avec les cellules humaines pour influencer la santé d’une personne. Mais essayer d’identifier quelles molécules sont fabriquées par le microbiome d’une personne est un véritable défi. Une étude métabolomique typique ne peut caractériser qu’environ 10 % des données moléculaires d’un échantillon de microbiome humain.

Dans une nouvelle étude publiée le 5 décembre 2023 dans Nature, des experts en microbiome de l’Université de Californie à San Diego lancent une nouvelle approche qu’ils appellent « métabolomique inverse ». La technique combine la synthèse organique, la science des données et la spectrométrie de masse pour mieux comprendre quelles molécules sont sécrétées par le microbiome et comment elles affectent la santé humaine.

Dans leur première application de la métabolomique inverse, les scientifiques ont découvert des centaines de molécules qui n’avaient jamais été observées auparavant dans le corps humain. Grâce à ces nouvelles données, ils ont pu identifier une nouvelle signature métabolomique pour les maladies inflammatoires de l’intestin (MII). Les auteurs affirment que ces molécules pourraient un jour servir de biomarqueur pour diagnostiquer les MII ou de cible thérapeutique potentielle pour aider à traiter la maladie.

« Nous savons que le microbiome est important, mais nous ne savons pas quels types de molécules les microbes produisent ni quelle influence ils ont sur le corps humain », a déclaré l’auteur principal Pieter C. Dorrestein, PhD, professeur à la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical. Sciences à l’UC San Diego. « La métabolomique inverse nous aide à évaluer si des molécules spécifiques peuvent être trouvées dans les échantillons, à prédire quels microbes les produisent et à relier ces signatures métabolomiques à la santé et à la maladie. »

Dans une étude métabolomique typique, les chercheurs utiliseront un outil appelé spectrométrie de masse pour rechercher différentes molécules dans un échantillon. Dans cette technique, chaque molécule possède son propre « code-barres » grâce auquel elle peut être identifiée. Néanmoins, les scientifiques doivent savoir ce que représentent ces codes-barres pour décrire le contenu d’un échantillon, ce qui reste un défi.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs du Dorrestein Lab ont adopté une approche rétrospective. La première auteure, Emily C. Gentry, PhD, aujourd’hui professeure adjointe à Virginia Tech, a utilisé la synthèse organique pour produire d’abord des milliers de molécules synthétiques différentes appartenant à quatre classes d’intérêt, puis a défini chacun de leurs codes-barres.

Les chercheurs ont ensuite utilisé des données métabolomiques accessibles au public, y compris celles précédemment collectées par la Crohn’s & Colitis Foundation, et ont recherché les nouveaux codes-barres dans ces données. Les résultats ont révélé que 145 des acides biliaires synthétisés étaient présents dans des échantillons biologiques provenant de données publiques, dont 139 n’avaient jamais été décrits auparavant.

« Si vous lisez un manuel de biologie, aucune de ces molécules n’y figurera », a déclaré Dorrestein. « Non seulement ils sont nouveaux dans notre compréhension de la physiologie humaine, mais ils sont également entièrement nouveaux pour la science, ce qui est assez étonnant. »

Gentry et ses collègues ont ensuite comparé les signatures métabolomiques d’échantillons provenant de différentes populations de patients et ont découvert une forte association entre une classe synthétisée de molécules microbiennes – les amidates biliaires – et les MII. Cette association a ensuite été validée sur plusieurs cohortes, confortant l’idée selon laquelle ces molécules sont probablement impliquées dans la pathologie des MII.

En y regardant de plus près, les scientifiques ont remarqué que certains amidates biliaires étaient élevés chez les patients atteints de la maladie de Crohn, en particulier lorsqu’ils présentaient des symptômes actifs, mais ce n’était pas le cas pour les patients atteints de colite ulcéreuse. Des modèles comme ceux-ci pourraient un jour être utilisés pour aider à différencier et à diagnostiquer des types spécifiques de MII.

Les chercheurs ont ensuite commencé à explorer comment ces molécules pourraient influencer la santé intestinale. Des expériences supplémentaires ont montré que plusieurs composés d’amidate biliaire peuvent favoriser l’inflammation intestinale en dérégulant la fonction des lymphocytes T. Par exemple, un composé microbien a produit une multiplication par six d’une cytokine clé connue pour être impliquée dans la pathogenèse de la maladie de Crohn.

« Nous utilisons la synthèse organique et la science des données pour mieux comprendre le fonctionnement de notre corps au niveau moléculaire », a déclaré Gentry. « Nous sommes également l’une des premières études à découvrir de nouvelles molécules humaines à l’aide de données métabolomique accessibles au public. À mesure que davantage de données métabolomique seront accessibles au public, la métabolomique inverse deviendra encore plus informative. »

Les auteurs affirment que les molécules qu’ils ont décrites pourraient un jour inspirer de nouveaux traitements pour le traitement des MII. Par exemple, les patients peuvent être traités avec des pilules contenant des microbes vivants qui sécrètent des molécules spécifiques, ou des médicaments qui inhibent les enzymes avec lesquelles ces molécules associées à la maladie interagissent.

« Il s’agit d’une réalisation remarquable issue de notre initiative de nutrition de précision, dans laquelle le Dr Dorrestein a précédemment démontré que la métabolomique inverse pouvait identifier les métabolites alimentaires associés à la gravité de la maladie chez les patients atteints de MII », a déclaré Andrés Hurtado-Lorenzo, PhD, vice-président senior de Translational Research & IBD Ventures à la Crohn’s & Colitis Foundation. « Maintenant, ces travaux révolutionnaires ont progressé vers la découverte de nouveaux métabolites qui présentent un potentiel pour des applications diagnostiques et thérapeutiques dans les MII. »

Les co-auteurs de l’étude comprennent Morgan Panitchpakdi, Pedro Belda-Ferre, Marvic Carrillo Terraces, Hsueh-Han Lu, Simone Zuffa, Julian Avila-Pacheco, Damian R. Plichta, Allegra T. Aron, Mingxun Wang, Alan K. Jarmusch, Mashette Syrkin-Nikolau, Brigid Boland, Amy Hemperly, Niels Vande Casteele, Hiutung Chu, Rob Knight et Dionicio Siegel à l’UC San Diego ; Stephanie L. Collins, Fuhua Hao et Andrew D. Patterson de la Pennsylvania State University ; Allison K. Stewart et Erin S. Baker de la North Carolina State University ; Tingting Yan et Frank J. Gonzalez des National Institutes of Health ; Hera Vlamakis, Clary B. Clish et Ramnik J. Xavier du Broad Institute du MIT et de Harvard ; et Ashwin N. Ananthakrishnan du Massachusetts General Hospital.

L’étude a été financée en partie par les National Institutes of Health (subventions R01GM107550, R01AI67860, U01 DK119702, R00DK110534, P30ES025128, P42ES027704, P42 ES031009, T32DK007202 et ES103363-01), le Collabor ative Microbial Metabolite Center (subvention R01DK13611701), le Crohn’s & Colitis Foundation (subvention 675191), le Center for Computational Mass Spectrometry (subvention P41GM103484), un accord de coopération avec l’Environmental Protection Agency des États-Unis (STAR ​​RD84003201), le ministère de la Santé de Pennsylvanie, la Fondation Tombros, les National Academies of Sciences , la Fondation Gordon et Betty Moore et les bourses d’études supérieures du Howard Hughes Medical Institute.

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