La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui affecte les neurones du cerveau et de la moelle épinière, entraînant une perte de contrôle musculaire. Une étude de l’Université de Barcelone a conçu une potentielle stratégie thérapeutique pour lutter contre cette pathologie qui n’a pas encore de traitement. Il s’agit d’un piège moléculaire qui empêche l’un des composés peptidiques génétiques les plus courants à l’origine de la SLA, le dipeptide Poly-GR, de provoquer ses effets toxiques sur l’organisme. Les résultats montrent que cette stratégie réduit la mort des neurones chez les patients et chez un modèle animal (mouches du vinaigre) de la maladie.
Les premiers auteurs de cette étude internationale publiée dans la revue Avancées scientifiques sont les experts Juan Alberto Ortega Cano, de la Faculté de médecine et des sciences de la santé et de l’Institut des neurosciences de l’UB (UBneuro), et Ivan Sasselli, du Centre de physique des matériaux (CSIC-UPV/EHU). Des chercheurs de l’Université de Saragosse et de la Northwestern University (États-Unis) ont également participé à l’étude.
L’une des causes les plus fréquentes de la SLA est la mutation du C9orf72 gène, trouvé chez environ 33 % des patients atteints de SLA familiale (FALS) et 5 % de ceux atteints de SLA sporadique en Espagne. Chez ces patients, des dipeptides avec un grand nombre de charges positives sont générés et provoquent des effets hautement toxiques sur les motoneurones. Dans la première partie de l’étude, les chercheurs ont combiné des techniques informatiques et expérimentales pour améliorer la compréhension moléculaire de ces dipeptides et de la manière dont ils produisent ce processus pathologique.
Une union toxique pour les neurones
Les résultats ont montré que la toxicité de ces composés est en partie due à ceux qui se lient à l’ARN ribosomal (ARNr), une molécule impliquée dans le processus de traduction de l’information génétique et de synthèse des protéines dans la cellule. « Nous avons observé que ces dipeptides, notamment ceux riches en acide aminé arginine (poly-glycine-arginine ou Poly-GR), se lient à une région spécifique de l’ARNr, affectant la biosynthèse des ribosomes (petites structures responsables de la synthèse des protéines dans notre corps) et la traduction des protéines dans les motoneurones humains, conduisant à leur mort », explique le professeur Juan Alberto Ortega Cano. « De plus — ajoute le chercheur — cette interaction entre le Poly-GR et l’ARNr est plus forte que l’interaction entre le Poly-GR avec d’autres protéines ribosomales qui avait été précédemment décrite dans d’autres études, et elle nous explique pourquoi ces dipeptides ont un haute affinité pour la liaison aux ribosomes dans les cellules.
Compte tenu de ces résultats, les chercheurs ont conçu une stratégie innovante pour tromper les dipeptides Poly-GR et réduire leur toxicité. Ils ont créé un piège, une molécule qui imitait la séquence spécifique de l’ARNr à laquelle les dipeptides Poly-GR se lient au cours du processus pathologique, afin d’éviter les effets neurotoxiques de cette liaison.
L’application de cette stratégie dans les neurones dérivés de in vitro les tissus du patient et dans vivant modèles de la maladie (mouches du vinaigre) montre que « elle réduit les défauts de la biosynthèse des ribosomes dans la traduction des protéines et la toxicité dans les cellules exprimant Poly-GR, ainsi que la mort des motoneurones des patients SLA présentant des mutations dans le gène C9orf72 », note le chercheur.
Même si de nombreuses recherches restent à faire pour valider et bien comprendre le fonctionnement de cette stratégie, les chercheurs notent que ces résultats prometteurs renforcent l’idée selon laquelle l’utilisation de pièges à ARN est utile « non seulement pour étudier les interactions ARN-protéines, mais aussi pour protéger les neurones ». des effets néfastes des protéines anormales générées dans d’autres maladies neurodégénératives.
