Même pour les cellules T tueuses – des cellules immunitaires spécialisées – rechercher et détruire les cellules cancéreuses 24 heures sur 24 peut être épuisant. Si les scientifiques peuvent comprendre pourquoi les cellules T tueuses s’épuisent, ils pourront alors créer des cellules anticancéreuses plus résilientes.
Dans une nouvelle étude, les scientifiques du Salk Institute ont découvert une relation entre l’épuisement des lymphocytes T tueurs et la réponse sympathique au stress (« combat ou fuite ») dans différents types de cancer dans des échantillons de tissus de souris et humains. De plus, l’équipe a découvert que l’interaction entre les cellules T tueuses et les hormones sympathiques de réponse au stress peut être inhibée par des bêtabloquants – une classe de médicaments déjà utilisés chez l’homme pour contrôler la pression artérielle et la fréquence cardiaque – pour créer des cellules T tueuses qui combattre la tumeur plus efficacement.
Les résultats, publiés dans Nature le 20 septembre 2023, établira un nouveau lien entre la réponse sympathique au stress et la façon dont le système immunitaire réagit au cancer. De plus, ils démontrent l’avantage d’associer des bêta-bloquants aux immunothérapies existantes pour améliorer le traitement du cancer en renforçant la fonction des lymphocytes T tueurs.
« Il ne fait aucun doute que l’immunothérapie a révolutionné le traitement des patients atteints de cancer, mais il existe de nombreux patients pour lesquels elle est inefficace », déclare le professeur Susan Kaech, auteur principal et directeur du centre NOMIS de Salk pour l’immunobiologie et la pathogénèse microbienne. « Découvrir que notre système nerveux peut supprimer la fonction des cellules immunitaires détruisant le cancer ouvre des voies entièrement nouvelles pour réfléchir à la manière de rajeunir les cellules T dans les tumeurs. »
Le système nerveux sympathique est responsable de la médiation de la réponse du corps au stress, également connue sous le nom de réponse de combat ou de fuite. Cependant, on savait peu de choses sur la façon dont les nerfs régulent la réponse immunitaire aux infections ou au cancer.
Les chercheurs se sont concentrés sur les nerfs sympathiques qui innervent nos organes et produisent l’hormone messagère noradrénaline, qui est également une hormone du stress. Les scientifiques ont utilisé divers modèles de cancer et de maladies chroniques chez des souris et des échantillons de tissus humains pour étudier quand et comment les cellules T tueuses sont influencées par les nerfs sympathiques.
Ils ont découvert que les nerfs sympathiques produisaient de la noradrénaline, qui se liait aux cellules T tueuses à l’aide d’un récepteur appelé ADRB1. Les lymphocytes T tueurs épuisés ont exprimé plus de récepteurs ADRB1 que leurs homologues fonctionnels, permettant aux lymphocytes T « d’écouter » la noradrénaline libérée par les nerfs.
Pour tester si l’épuisement des lymphocytes T tueurs pouvait être évité, les chercheurs ont testé deux approches pour intercepter l’interaction de la noradrénaline et de l’ADRB1 : soit supprimer complètement ADRB1, soit altérer la fonction ADRB1 avec des bêta-bloquants, ce qui a abouti à des lymphocytes T tueurs plus fonctionnels et plus efficaces pour détruire cellules cancéreuses.
Les auteurs ont également découvert que les cellules T épuisées n’écoutent pas seulement les nerfs de loin, mais se regroupent autour d’eux dans les tissus. Étonnamment, le récepteur ADRB1 a fourni aux cellules T des instructions essentielles pour migrer près des nerfs, ce qui a supprimé leurs fonctions, les rendant ainsi moins efficaces dans la lutte contre le cancer.
« L’innervation des tumeurs est un domaine peu étudié de l’immunologie tumorale. Notre étude a maintenant découvert que les nerfs contribuent au processus d’épuisement des cellules T dans les tumeurs, où les cellules T s’usent et deviennent moins puissantes dans leur lutte contre la tumeur au fil du temps. » déclare la première auteure Anna-Maria Globig, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Kaech. « Si nous pouvons comprendre en détail comment les nerfs suppriment la réponse immunitaire du corps au cancer et pourquoi les cellules T épuisées se déplacent vers les nerfs, nous pouvons commencer à cibler ce processus de manière thérapeutique. »
Selon Kaech, les chercheurs espèrent élargir leur compréhension de l’environnement épuisé des lymphocytes T tueurs pour en savoir plus sur les raisons pour lesquelles le stress nous rend plus malades.
« Nous avons pu trouver une nouvelle voie que nous pouvons cibler avec des bêta-bloquants pour créer des cellules T tueuses plus résilientes qui résistent à l’épuisement et combattent mieux le cancer », explique Globig.
Étant donné que les bêta-bloquants sont déjà utilisés en clinique, l’équipe espère également mettre en œuvre prochainement le régime de lutte contre le cancer proposé chez les patients atteints d’un cancer du poumon. En s’associant avec des cliniciens, ils espèrent étudier davantage d’échantillons de tissus cancéreux humains pour enrichir leurs découvertes et fournir des preuves supplémentaires de l’efficacité des bêta-bloquants dans le traitement du cancer.
Parmi les autres auteurs figurent Steven Zhao, Jessica Roginsky, Natalia Avina-Ochoa, Philip Hoffmann, Gokhan Senturk, Dan Chen, Carolyn O’Connor et Samuel Pfaff de Salk ; Vivien Maltez et Ronald Germain ;[ PubMed ]Juan Guiza, Omkar Chaudhary, Jiawei Wang, Kurt Schalper et Brinda Emu de la Yale School of Medicine ; et Maximilian Heeg de l’UC San Diego.
Le travail a été soutenu par la Fondation allemande pour la recherche (GL 991/1-1), la Fondation NOMIS et les National Institutes of Health (subventions K00CA222741, 5R01 CA240909, 5R01 CA216101, R37CA245154, R01CA262377, P50CA196530).
