Les neurones individuels mélangent plusieurs modifications d’ARN de protéines synapses clés, selon une étude sur la mouche


Les neurones parlent. Ils communiquent chacun avec d’autres neurones, muscles ou autres cellules en libérant des neurotransmetteurs chimiques au niveau des jonctions « synapses », produisant finalement des fonctions allant des émotions aux mouvements. Mais même les neurones du même type peuvent varier dans leur style de conversation. Une nouvelle étude dans Rapports de cellules par des neurobiologistes du Picower Institute for Learning and Memory met en évidence un mécanisme moléculaire qui pourrait aider à expliquer la diversité nuancée du discours neuronal.

Les scientifiques ont fait leurs découvertes sur les neurones qui contrôlent les muscles Drosophile les mouches des fruits. Ces cellules sont des modèles en neurosciences car elles présentent de nombreuses propriétés fondamentales communes aux neurones des humains et d’autres animaux, notamment la communication via la libération du neurotransmetteur glutamate. Dans le laboratoire de Troy Littleton, professeur Menicon aux départements de biologie et de sciences du cerveau et des sciences cognitives du MIT, qui étudie la manière dont les neurones régulent ce processus critique, les chercheurs constatent fréquemment que les modèles de libération des neurones varient. Certains « parlent » plus que d’autres.

Au cours de plus d’une décennie d’études, le laboratoire de Littleton a montré qu’une protéine appelée Complexine a pour mission de restreindre le bavardage spontané du glutamate. Il freine la fusion des vésicules remplies de glutamate au niveau de la membrane synaptique afin de préserver un approvisionnement en neurotransmetteur lorsque le neurone en a besoin pour une raison fonctionnelle, par exemple pour simuler le mouvement d’un muscle. Les études du laboratoire ont identifié deux types différents de complexine chez les mouches (les mammifères en ont quatre) et ont montré que l’efficacité de serrage de la forme d’épissage 7B, rare mais puissante, est régulée par un processus moléculaire appelé phosphorylation. La manière dont la version 7A, beaucoup plus abondante, est régulée n’était pas connue, mais les scientifiques avaient montré que l’ARN transcrit à partir de l’ADN qui commande la formation de la protéine est parfois modifié dans la cellule par une enzyme appelée ADAR.

Dans la nouvelle étude de l’équipe de Littleton, dirigée par Elizabeth Brija, ancienne étudiante diplômée, le laboratoire a vérifié si l’édition de l’ARN de la complexe 7A affecte la façon dont elle régule la libération de glutamate. Ce qu’elle a découvert était surprenant. Non seulement l’édition de l’ARN de la Complexine 7A a un impact significatif sur la façon dont la protéine empêche la libération de glutamate, mais cela peut également varier considérablement d’un neurone à l’autre, car ils peuvent mélanger et assortir de manière stochastique jusqu’à huit éditions différentes de la protéine. Certaines modifications étaient beaucoup plus courantes que d’autres en moyenne, mais 96 % des 200 neurones examinés par l’équipe présentaient au moins quelques modifications, qui affectaient la structure d’une extrémité de la protéine appelée son extrémité C-terminale. Des expériences visant à tester certaines des conséquences de cette variation structurelle ont montré que différentes modifications du Complexin 7A peuvent affecter considérablement le niveau de courant électrique mesurable au niveau de différentes synapses. Ce niveau d’activité variable peut également affecter la croissance des synapses que les neurones fabriquent avec les muscles. L’édition de l’ARN de la protéine pourrait donc doter chaque neurone de niveaux précis de contrôle de la communication.

« Ce que cela offre au système nerveux, c’est que vous pouvez prendre le même transcriptome et, en éditant alternativement diverses transcriptions d’ARN, ces neurones se comporteront différemment », a déclaré Littleton.

De plus, l’équipe de Littleton et Brija a découvert que d’autres protéines clés impliquées dans la libération synaptique du glutamate, telles que Synapsin et Syx1A, sont également parfois modifiées à des niveaux très différents au sein de la même population de neurones. Cela suggère que d’autres aspects de la communication synaptique pourraient également être ajustables.

« Un tel mécanisme constituerait un moyen efficace de modifier plusieurs caractéristiques de la production neuronale », ont écrit Brija, Littleton et leurs collègues.

L’équipe a suivi les différents niveaux d’édition en extrayant et en séquençant méticuleusement l’ARN des noyaux et des corps cellulaires de 200 motoneurones. Le travail a produit un ensemble de données suffisamment riche pour montrer que l’un des trois nucléotides d’adénosine codant pour deux acides aminés dans l’extrémité C-terminale pouvait être remplacé par un autre, produisant huit éditions différentes de la protéine. Une faible majorité du complexe 7A n’a pas été éditée dans le neurone moyen, tandis que les sept versions éditées composaient le reste avec des degrés de fréquence très variables.

Pour étudier les conséquences fonctionnelles de certaines des différentes éditions, l’équipe a supprimé Complexin, puis « sauvé » les mouches en les rajoutant dans des versions non éditées ou dans deux versions éditées différentes. Les expériences ont montré un contraste frappant entre les deux protéines éditées. L’un d’entre eux, plus courant, s’est révélé être un dispositif de serrage moins efficace que Complexin non édité, empêchant à peine la libération spontanée de glutamate et l’augmentation du courant électrique. L’autre s’est avéré plus efficace en termes de serrage que la version non éditée, gardant un contrôle strict sur la libération de glutamate et la production synaptique. Et tandis que les deux versions éditées montraient une tendance à s’éloigner des synapses et à pénétrer dans l’axone du neurone, la longue branche qui s’étend du corps cellulaire, l’édition qui serrait bien empêchait toute prolifération de synapses tandis que celle qui serrait mal ne fournissait qu’un maigre bordure.

Parce que plusieurs éditions sont souvent présentes dans les neurones, Brija et l’équipe ont réalisé une autre série d’expériences dans lesquelles ils ont « sauvé » des mouches sans Complexine avec une combinaison de Complexine non éditée et d’édition à serrage faible. Le résultat était un mélange des deux : une libération spontanée de glutamate réduite par rapport à l’édition à faible serrage seule. Les résultats suggèrent que non seulement chaque édition ajuste potentiellement la libération de glutamate, mais que les combinaisons entre elles peuvent agir de manière combinatoire.

Outre Brija et Littleton, les autres auteurs du journal sont Zhuo Guan et Suresh Jetti.

Les National Institutes of Health, la Fondation JPB et le Picower Institute for Learning and Memory ont soutenu la recherche.

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