Ces dernières années, les chercheurs en cancérologie ont salué l’arrivée de la thérapie par cellules T à récepteurs d’antigènes chimériques (CAR T), qui a donné des résultats prometteurs, transformant la lutte contre diverses formes de cancer. Le processus consiste à modifier les lymphocytes T des patients pour cibler les cellules cancéreuses, ce qui entraîne des taux de réussite remarquables pour des formes de cancer auparavant incurables.
Six thérapies cellulaires CAR T ont obtenu l’approbation de la FDA, et plusieurs autres sont en préparation. Cependant, ces thérapies entraînent des effets secondaires graves et potentiellement mortels, à savoir le syndrome de libération des cytokines (CRS) et la neurotoxicité. Ces inconvénients se manifestent par une gamme de symptômes – allant d’une forte fièvre et de vomissements à une défaillance multiviscérale et au décès du patient – posant des défis importants pour une application clinique plus large.
Aujourd’hui, une équipe de recherche dirigée par Michael Mitchell, professeur agrégé à l’École d’ingénierie et de sciences appliquées de l’Université de Pennsylvanie, a trouvé une solution qui pourrait aider les thérapies CAR T à atteindre leur plein potentiel tout en minimisant les effets secondaires graves. Leurs conclusions sont publiées dans la revue Matériaux naturels.
« Aborder le SRC et la neurotoxicité sans compromettre l’efficacité thérapeutique des cellules CAR T a été un défi complexe », explique Mitchell.
Il dit que les interactions indésirables entre CAR T et les cellules immunitaires appelées macrophages entraînent la suractivation des macrophages, ce qui entraîne la libération de cytokines toxiques conduisant au SRC et à la neurotoxicité.
« Il est difficile de contrôler les interactions CAR-T-macrophages in vivo », explique Mitchell. » Ainsi, notre étude introduit une stratégie basée sur l’ingénierie des matériaux qui consiste à incorporer une molécule de sucre à la surface des cellules CAR T. Ces sucres sont ensuite utilisés comme poignée réactive pour créer un revêtement biomatériau autour de ces cellules directement dans le corps, qui agit comme une « armure », empêchant les interactions dangereuses avec les macrophages. »
Le premier auteur, Ningqiang Gong, chercheur postdoctoral au Mitchell Lab, explique la technique : « Nous avons attaché cette molécule de sucre aux cellules CAR T en utilisant un marquage métabolique. Cette modification permet aux cellules CAR T d’attaquer les cellules cancéreuses sans aucune entrave. »
« Lorsque les symptômes du SRC commencent à se manifester, nous introduisons une autre molécule – le polyéthylène glycol (PEG) – pour créer l’armure qui bloque efficacement les interactions dangereuses entre ces cellules T modifiées, les macrophages et les cellules tumorales elles-mêmes », a déclaré Gong. dit.
Au fil du temps, les petits antigènes tumoraux peuvent encore atteindre ce que les chercheurs appellent des « cellules CAR T pégylées », les activant et les développant lentement sans déclencher les effets secondaires graves associés à une activation et une expansion rapides. À mesure que les cellules CAR T se développent lentement, la densité superficielle du PEG se dilue, rétablissant progressivement leur capacité à interagir avec d’autres cellules.
L’équipe affirme que leur approche offre plus qu’un simple filet de sécurité pour les patients ; cela ouvre également une nouvelle « fenêtre thérapeutique » pour le traitement. Ceci est rendu possible, dit Gong, en raison des différences de taille entre les cellules tumorales, les cellules CAR T et les macrophages. Il dit que les cellules tumorales et les cellules CAR T sont généralement plus petites (allant de 5 à 10 µm) par rapport aux macrophages (> 20 µm), et à mesure que la densité superficielle du PEG sur les cellules CAR T commence à se diluer, les interactions entre les cellules CAR T et les cellules tumorales sont restaurées avant les interactions avec les macrophages.
Cette restauration indique que Mitchell permet aux cellules CAR T de cibler et de tuer les cellules cancéreuses sans provoquer de suractivation des macrophages, minimisant ainsi le risque de symptômes dangereux de SRC et d’effets neurotoxiques. « En incorporant le tampon PEG, nous avons réussi à moduler les interactions entre CAR T cellules et macrophages. Cela permet une thérapie à la fois plus sûre et plus efficace », explique Mitchell.
Au-delà de cela, l’équipe examine également la possibilité d’appliquer la PEGylation in situ à d’autres types d’immunothérapies cellulaires et à des applications encore plus larges. « Les implications pourraient être considérables », déclare Mitchell. « Nous étudions une approche potentiellement universelle pour rendre les thérapies cellulaires plus sûres pour tous les patients. »
Michael Mitchell est professeur agrégé au Département de bio-ingénierie de l’École d’ingénierie et de sciences appliquées et directeur du Noyau de synthèse de nanoparticules lipidiques au Penn Institute pour l’innovation en ARN à l’Université de Pennsylvanie.
Ningqiang Gong est chercheur postdoctoral au Mitchell Lab de Penn.
Cette recherche a été soutenue par le National Institute of Health (Prix DP2TR002776), la National Science Foundation (CAREER Award CBET-2145491) ; le Burroughs Wellcome Fund Career Award à l’interface scientifique et l’American Cancer Society (RSG-22-122-01-ET).
