Génétiquement parlant, nous sommes des individus différents les uns des autres en raison de légères variations dans nos séquences d’ADN — appelées variantes génétiques — dont certaines ont des effets dramatiques que nous pouvons voir et comprendre, depuis la couleur de nos yeux jusqu’au risque de développer une maladie. la schizophrénie – une maladie psychiatrique débilitante qui affecte des millions de personnes dans le monde. Depuis plusieurs années, les scientifiques ont étudié le génome entier de milliers de personnes – appelées études d’association pangénomique, ou GWAS – pour trouver environ 5 000 variantes génétiques associées à la schizophrénie.
Aujourd’hui, les scientifiques et collègues de l’École de médecine de l’UNC déterminent lesquelles de ces variantes ont un effet causal sur le développement de la schizophrénie. Ils découvrent que certaines variantes génétiques régulent ou modifient l’expression des gènes impliqués dans la maladie.
Publié dans la revue Génomique cellulairecette recherche marque un grand pas en avant dans notre compréhension des bases génétiques de la schizophrénie.
« Nos résultats fournissent non seulement un aperçu du paysage réglementaire complexe des gènes, mais proposent également une approche révolutionnaire pour décoder l’effet cumulatif des variantes génétiques sur la régulation des gènes chez les individus atteints de schizophrénie », a déclaré l’auteur principal Hyejung Won, Ph.D., associé. professeur de génétique à la faculté de médecine de l’UNC. « Cette compréhension pourrait potentiellement ouvrir la voie à des interventions et à des thérapies plus précises à l’avenir. À l’heure actuelle, les options thérapeutiques sont limitées et certaines personnes ne répondent pas aux médicaments disponibles. »
Pour cette étude, Won et les premiers auteurs Jessica McAfee et Sool Lee, tous deux étudiants diplômés de l’UNC-Chapel Hill, ont dirigé une équipe de chercheurs de l’UCLA, de Harvard, de l’Université du Michigan et de Human Technopole en Italie pour explorer les variantes génétiques déjà liées à le risque de schizophrénie grâce à la recherche GWAS. Leur objectif était de trouver un moyen de distinguer les variantes dénuées de sens de celles ayant un potentiel d’activité biologique important pour le développement de la schizophrénie. Ce n’est pas facile pour plusieurs raisons, dont l’une est que les variantes génétiques sont souvent héritées ensemble des parents. Ainsi, juste à côté de l’autre, il pourrait y avoir deux variantes génétiques associées à la maladie : l’une pourrait être importante pour l’expression des gènes qui jouent un rôle majeur dans la maladie, mais l’autre variante pourrait ne jouer aucun rôle dans la maladie.
Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont utilisé une technique spéciale appelée test de rapporteur massivement parallèle (MPRA) – essentiellement une technique de séquençage génétique qui peut analyser quelles variantes déclenchent l’expression des gènes et lesquelles ne le font pas. Pour utiliser cette méthode, les chercheurs ont introduit les 5 000 variantes dans des cellules du cerveau humain dans une boîte, des cellules essentielles au développement précoce du cerveau. Ces variantes peuvent ou non provoquer l’expression de leur gène en aval et de leur code-barres génétique. Le code-barres, une séquence d’ADN de 20 pb, est unique à chaque variante. C’est ce que le groupe utilise pour distinguer les séquences variantes. La MPRA a révélé 439 variations génétiques ayant des effets biologiques réels, ce qui signifie qu’elles peuvent modifier l’expression d’un gène.
« Traditionnellement, les scientifiques ont utilisé d’autres données épigénétiques, telles que la liaison aux facteurs de transcription et les amplificateurs biochimiquement définis, pour identifier les variantes ayant des effets biologiques », a déclaré Won. « Cependant, ces méthodes conventionnelles n’ont pas réussi à prédire une grande partie des variantes que nous avons identifiées comme ayant des effets biologiques. Nos travaux mettent en évidence une multitude de variantes inexplorées ayant des effets biologiques. »
Pour comprendre comment ces variantes fonctionnent ensemble pour influencer l’activité des gènes, Won et ses collègues ont développé un nouveau modèle qui combine les données de la MPRA avec l’architecture de la chromatine des cellules cérébrales, c’est-à-dire les informations génétiques importantes pour l’organisation de l’ADN des cellules cérébrales. Ce faisant, les chercheurs pourraient relier ces 439 variantes à la manière dont les gènes sont activés ou désactivés.
« La schizophrénie est une maladie complexe hautement héréditaire », a déclaré Won. « Trouver ces 439 variantes potentiellement causales est un grand pas en avant, mais nous avons encore beaucoup de travail à faire pour comprendre l’architecture génétique complexe qui conduit un individu à développer cette maladie. Avec ces informations en main, nous pourrions commencer à comprendre les mécanisme biologique à la base de ce trouble complexe, qui pourrait éventuellement conduire à des thérapies ciblées. »
