L’IA peut suggérer des antiviraux Covid-19 à partir de la seule séquence de protéines


Un modèle d’intelligence artificielle (IA) a identifié des molécules antivirales potentielles qui inhibent le virus Sars-CoV-2, à partir uniquement des informations de séquence des protéines cibles – sans aucune connaissance de la structure 3D des protéines ou des sites de liaison connus.

Des chercheurs d’IBM et de l’Université d’Oxford, au Royaume-Uni, ont formé une IA générative appelée CogMol, qui fait partie du modèle MolFormer-XL d’IBM, en utilisant des informations générales sur les protéines et leurs propriétés de liaison. Ils ont ensuite utilisé ce modèle pour identifier des antiviraux potentiels pour le virus Covid-19. Le pool de suggestions a été réduit à l’aide du réseau de neurones RXN d’IBM pour identifier celles qui pourraient potentiellement être synthétisées. Les plus prometteurs ont ensuite été fabriqués par le sous-traitant Enamine en Ukraine, et testés contre le virus. ‘[It took] seulement quelques semaines avec le minimum de connaissances nécessaires pour trouver de nouveaux inhibiteurs pour un nouvel agent pathogène », explique Payel Das, responsable du département scientifique de l’IA d’IBM.

La combinaison de CogMol avec d’autres algorithmes d’IA a permis à l’équipe de concentrer les milliers de suggestions initiales sur des molécules aux propriétés plus médicamenteuses, ainsi que sur leur capacité à être rapidement synthétisées. Les chimistes d’Enamine en ont ensuite sélectionné huit à fabriquer – quatre dirigés vers la pointe et la protéase principale. Lors de tests en laboratoire, deux de chaque ensemble de quatre ont inhibé avec succès leurs cibles protéiques respectives. Das suggère que même ce modeste taux de réussite de 50 % – compte tenu de la rapidité et de la simplicité des entrées des modèles – signifie que « ce type de technologie peut aider les humains à explorer le monde chimique » et à évaluer rapidement diverses possibilités. « Ce que vous découvrez également, c’est que ce type d’étude peut identifier de nouveaux mécanismes de ciblage de ce nouvel agent pathogène. »

Les chercheurs d’IBM ont incité CogMol avec les séquences protéiques de la pointe Sars-CoV-2 et des principales protéines de protéase à essayer de s’associer à d’éventuels antiviraux. Alors que d’autres programmes d’IA ont besoin de données structurelles ou de représentations de molécules pour prédire leurs propriétés, les entrées de CogMol sont de simples chaînes de texte relatives uniquement à la séquence de la protéine. «La méthode ne fait aucune prédiction structurelle et ne tire pas non plus d’inférences sur les poches de liaison ou d’autres motifs physiques», déclare Jason Crain, chercheur principal chez IBM et professeur invité à Oxford.

En plus des molécules sélectionnées pour la synthèse, l’équipe a analysé de nombreuses autres suggestions de CogMol par calcul, afin de déterminer où et comment elles pourraient s’ancrer dans les modèles structurels des protéines cibles. Ils ont trouvé des molécules qui pourraient se lier à des sites relativement peu étudiés sur la protéine de pointe. « Nous avons été surpris de savoir que les molécules n’attaquent pas [the usual] points cibles, le [receptor binding domain] de la protéine de pointe », ajoute Das. « Nous ne savions même pas que cela aurait été possible. »

Comme l’expliquent Das et Crain, des sites de liaison alternatifs pour les antiviraux – loin de l’endroit où la protéine se lie à sa cible biologique – pourraient être moins sensibles aux mutations à mesure que le virus évolue, ce qui pourrait réduire le besoin de nouveaux antiviraux pour suivre les mutations. Les chercheurs espèrent procéder à des essais en laboratoire pour certaines de ces molécules afin d’explorer leurs capacités antivirales.

Alors qu’Oxford a créé son Pandemic Sciences Institute en 2021, Das, Crain et les autres chercheurs d’IBM espèrent appliquer CogMol et son logiciel parapluie MoLFormer-XL à d’autres virus dans le cadre de cette initiative plus vaste. ‘[The Institute] est conçu pour créer cet environnement de transition fortement discipliné où vous avez la technologie de l’IA et la modélisation physique, toutes concentrées ensemble », déclare Crain. ‘Ce [study] était un décideur d’agenda [for future collaborations].’

IBM a déjà établi un partenariat avec la société pharmaceutique Moderna en avril 2023. Moderna est à la recherche de nouveaux antiviraux pour Severe Acute Respir Sars et d’autres virus, donc l’utilisation du logiciel CogMol d’IBM pourrait accélérer ce processus. «Avec Moderna, nous utilisons toute cette suite de MolFormer, y compris CogMol pour les aider à concevoir de nouveaux stabilisateurs de vaccins à ARN», ajoute Das.

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