L’ultra petite molécule comme nouvelle cible de la maladie d’Alzheimer ?


Une nouvelle étude de la Institut néerlandais des neurosciences et le VIB-KU Leuven Center for Brain and Disease Research montre qu’une très petite molécule appelée microARN-132 peut avoir un impact significatif sur différentes cellules cérébrales et peut jouer un rôle dans la maladie d’Alzheimer.

L’ARN est une molécule qui, comme l’ADN, consiste en une série de blocs de construction liés. On a longtemps pensé que l’ARN ne servait que de messager et de copie de l’ADN, permettant la traduction de l’ADN en protéines. Cependant, il existe également des morceaux d’ARN qui ne codent pas pour les protéines. Les microARN sont un exemple de ces molécules d’ARN non codantes. Malgré leur petite taille, ils peuvent avoir une fonction majeure : ils peuvent se lier à l’ARN et ainsi influencer l’expression des gènes et des protéines. Dans de nombreuses maladies différentes, y compris la maladie d’Alzheimer, les microARN sont souvent dérégulés.

Les patients atteints d’Alzheimer présentent souvent des profils de microARN perturbés et altérés, en particulier une diminution significative du microARN-132. Mais cette molécule joue-t-elle vraiment un rôle dans la maladie, ou cette diminution est-elle purement fortuite ? Des études antérieures sur des modèles de souris ont montré que l’augmentation des niveaux de microARN-132 entraînait la génération de nouvelles cellules cérébrales et une amélioration de la mémoire chez les souris. Alors que de nombreux chercheurs pensent que la protéine amyloïde est la principale cause de la maladie d’Alzheimer, une autre protéine appelée tau et l’inflammation semblent également jouer un rôle important. Le microARN-132 a montré un effet positif sur les pathologies amyloïde et tau chez la souris. Cependant, les mécanismes exacts sont encore inconnus.

Effet du microARN-132 dans différents types de cellules

Les chercheurs Hannah Walgrave, Amber Penning, Sarah Snoeck, Giorgia Tosoni et leur équipe, dirigée par Evgenia Salta (en collaboration avec le groupe de Bart De strooper à KU Leuven-VIB, Belgique) ont étudié les effets du microARN-132 dans différents types de cellules . Ils ont manipulé les niveaux de microARN-132 dans un modèle murin en les augmentant et en les diminuant. Par la suite, ils ont utilisé une technique spéciale appelée séquençage d’ARN unicellulaire pour examiner les gènes qui ont changé dans chaque type de cellule du cerveau.

Amber Penning : « Un microARN peut avoir de nombreuses cibles, ce qui les rend intéressants pour des maladies aux aspects pathologiques multiples. Cependant, cela les rend également difficiles à étudier car comment trouver ces cibles ? Nous savons que le microARN-132 remplit diverses fonctions dans les neurones. , mais étonnamment, nous avons découvert que ce microARN joue également un rôle dans la microglie, les cellules immunitaires du cerveau. Ceci est intéressant dans le cas de la maladie d’Alzheimer car nous pensons que la neuroinflammation joue un rôle important.

Changements dans l’état de la cellule

« Lorsque nous augmentons le microARN-132 dans ces microglies, nous observons un passage d’un état associé à la maladie à un état homéostatique plus équilibré. Nous constatons ce résultat à la fois dans le cerveau de souris et dans les lignées cellulaires humaines. Cependant, que ce changement soit positif ou négatif nécessite une enquête plus approfondie par le biais d’expériences de suivi. Il existe différentes théories suggérant que cet état associé à la maladie peut initialement aider à la clairance cellulaire au cours des premiers stades de la maladie, mais devient excessif plus tard, entraînant la mort de cellules saines. Nous devons encore déterminer à quel point il est bénéfique pour les cellules de devenir plus homéostatiques. Par conséquent, nous devons être prudents avant de tirer des conclusions.

« L’aspect le plus important de cette étude démontre que le microARN-132 joue également un rôle dans la microglie et peut influencer la neuroinflammation. La prochaine étape consiste à examiner si l’augmentation du microARN-132 dans les neurones et la microglie dans un modèle de souris Alzheimer a un effet réel. La même chose s’applique aux lignées cellulaires humaines que nous avons utilisées. Dans cette recherche, nous n’avons utilisé qu’une lignée cellulaire de contrôle saine, mais nous effectuerons d’autres tests dans les lignées cellulaires d’Alzheimer pour voir s’il y a des effets.

But ultime

« Le but ultime serait d’augmenter le microARN-132 chez les patients Alzheimer comme stratégie thérapeutique. Actuellement, nous utilisons des virus (contenant le microARN) chez les souris Alzheimer qui peuvent être injectés par voie intraveineuse, directement dans les veines. traduire cette stratégie en clinique, car nous utilisons un virus qui, en théorie, peut également être injecté dans un bras. En plus de la maladie d’Alzheimer, il existe d’autres maladies neurodégénératives qui présentent une diminution du même microARN. Par conséquent, ces résultats peuvent être également pertinent pour d’autres conditions pathologiques. »

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