Traverser l’anneau : une nouvelle méthode permet l’activation du CH à travers les carbocycles saturés


Une nouvelle technique « d’édition moléculaire » de Scripps Research permet aux chimistes d’ajouter de nouveaux éléments aux molécules organiques à des endroits qui étaient auparavant hors de portée.

Les chercheurs ont décrit leur nouvelle méthode dans un article paru le 31 mai 2023, dans Nature. La méthode utilise une molécule de conception appelée ligand qui aide un catalyseur à atome de palladium à atteindre d’un côté d’un anneau d’atome de carbone pour rompre une liaison carbone-hydrogène de l’autre côté, permettant à un nouvel ensemble de molécules de se joindre à ce site. Cet exploit de construction de molécules était auparavant impossible pour les anneaux dits « saturés » d’atomes de carbone, qui sont des caractéristiques communes aux molécules de médicaments.

« Auparavant, pour obtenir le même résultat, il fallait entreprendre une approche de novo – ce que nous appelons une réaction de cyclisation – impliquant la formation d’une nouvelle structure cyclique à partir d’une chaîne acyclique, en utilisant cette nouvelle méthode, nous pouvons directement modifier un anneau existant pour éviter un processus de cyclisation qui peut souvent s’avérer difficile », explique l’auteur principal de l’étude, Jin-Quan Yu, PhD, titulaire de la chaire de chimie Bristol Myers Squibb et professeur Frank et Bertha Hupp au département de chimie de Scripps Research. « En plus d’économiser des étapes, cette stratégie de synthèse sans précédent peut introduire un nouvel espace chimique pour la découverte de médicaments, car des substrats structurellement distincts sont incorporés dans l’anneau. »

Yu et son laboratoire sont déjà connus pour leurs innovations dans la fonctionnalisation CH, qui est un moyen puissant de construire des molécules organiques complexes pour fabriquer de nouveaux produits pharmaceutiques et d’autres composés commerciaux précieux. Dans cette approche, les chimistes utilisent des ligands et des catalyseurs pour déconnecter un atome d’hydrogène (H) d’un atome de carbone (C) à une position souhaitée sur une molécule organique. Cette déconnexion permet à un nouveau groupe de molécules, connu sous le nom de groupe fonctionnel, de se lier là où se trouvait l’atome d’hydrogène.

La plupart des molécules utilisées pour fabriquer de nouveaux médicaments comprennent des anneaux d’atomes de carbone, également appelés carbocycles. Grâce en partie au groupe de Yu, les fonctionnalisations CH des atomes de carbone sur ces cycles sont devenues relativement faciles dans de nombreux cas. Cette approche n’est souvent pas applicable, cependant, dans les cas où le groupe fonctionnel existant nécessaire pour ancrer le ligand et le catalyseur se trouve directement à travers le cycle à partir du site de fonctionnalisation CH souhaité.

« Nous appelons ce scénario ‘traverser la rivière’, et cela a été extrêmement difficile car le catalyseur au palladium doit former un ‘pont’ tendu reliant le groupe fonctionnel existant et le site de carbone souhaité de l’autre côté de l’anneau », explique Yu.

Les cas les plus difficiles sont ceux dans lesquels les structures cycliques de carbone sont « saturées », ce qui signifie que leurs carbones ne sont connectés qu’avec des liaisons carbone-carbone simples. Les anneaux de carbone saturés sont courants en chimie pharmaceutique, mais sont des cibles plus difficiles pour la fonctionnalisation CH, en partie parce que les liaisons CH ont moins d’affinité pour les catalyseurs métalliques, par rapport aux doubles liaisons CC des anneaux de carbone insaturés. Le laboratoire Yu a réalisé la fonctionnalisation CH sur des anneaux insaturés, mais il n’y avait aucun moyen de le faire sur un anneau saturé – jusqu’à présent.

Dans l’étude, Yu et son équipe, y compris les co-premiers auteurs Guowei Kang, PhD, Daniel Strassfeld, PhD, et Tao Sheng, PhD, tous associés de recherche postdoctoraux au laboratoire Yu, ont pu – après des mois d’essais et d’erreurs – – développer des ligands quinuclidine-pyridone et sulfonamide-pyridone permettant une fonctionnalisation croisée avec des cycles carbonés saturés. Ils ont montré que l’approche peut fonctionner pour des cycles contenant de quatre à huit atomes de carbone, au sein d’une grande Crumpa de molécules.

Les chercheurs ont démontré la nouvelle technique en fonctionnalisant facilement des molécules utilisées pour développer de futurs médicaments, y compris des composés appelés inhibiteurs d’histone désacétylase, qui sont à l’étude en tant que traitements potentiels contre le cancer.

« Nous prévoyons que ce nouvel outil simplifiera considérablement la synthèse d’une grande classe de molécules carbocycliques utilisées en chimie pharmaceutique, élargissant l’espace chimique pour la découverte de nouveaux et meilleurs médicaments », a déclaré Yu.

La recherche a été soutenue par des subventions de l’Institut national des sciences médicales générales (2R01GM084019 et F32GM143921).

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