Les cancers d’organes distants altèrent la fonction hépatique


Les cancers libèrent souvent des molécules dans la circulation sanguine qui altèrent pathologiquement le foie, le faisant passer à un état inflammatoire, provoquant une accumulation de graisse et altérant ses fonctions de détoxification normales, selon une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine. Cette découverte met en lumière l’un des mécanismes de survie les plus insidieux du cancer et suggère la possibilité de nouveaux tests et médicaments pour détecter et inverser ce processus.

Dans l’étude, publiée le 24 mai dans Nature, les chercheurs ont découvert qu’une grande Crumpa de types de tumeurs se développant à l’extérieur du foie reprogramment à distance le foie dans un état ressemblant à une stéatose hépatique via la sécrétion de vésicules et de particules extracellulaires (EVP) contenant des acides gras. Les scientifiques ont trouvé des preuves de ce processus dans des modèles animaux de cancer et dans le foie de patients cancéreux humains.

« Nos résultats montrent que les tumeurs peuvent entraîner des complications systémiques importantes, notamment une maladie du foie, mais suggèrent également que ces complications peuvent être traitées avec de futurs traitements », a déclaré le co-auteur principal de l’étude, le Dr David Lyden, professeur Stavros S. Niarchos en cardiologie pédiatrique. et professeur de pédiatrie et de biologie cellulaire et du développement à Weill Cornell Medicine.

Au cours des deux dernières décennies, le Dr Lyden, qui est également membre du Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health et du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine, et son groupe de recherche ont étudié les effets systémiques des cancers . Ces effets reflètent des stratégies spécifiques que les cancers utilisent pour assurer leur survie et accélérer leur progression. Dans leurs travaux publiés en 2015, par exemple, l’équipe a découvert que les cancers du pancréas sécrètent des molécules encapsulées dans des vésicules extracellulaires, qui voyagent dans la circulation sanguine, sont absorbées par le foie et préparent l’organe à soutenir la croissance de nouvelles tumeurs métastatiques.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert un ensemble différent de changements hépatiques causés par des cellules cancéreuses distantes qu’ils ont observées dans des modèles animaux de cancer des os, de la peau et du sein qui métastasent vers d’autres organes mais pas vers le foie. La principale découverte de l’étude est que ces tumeurs induisent une accumulation de molécules de graisse dans les cellules hépatiques, reprogrammant par conséquent le foie d’une manière qui ressemble à l’état lié à l’obésité et à l’alcool connu sous le nom de stéatose hépatique.

L’équipe a également observé que les foies reprogrammés présentent des niveaux élevés d’inflammation, marqués par un niveau élevé de facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et de faibles niveaux d’enzymes métabolisant les médicaments appelées cytochrome P450, qui décomposent des molécules potentiellement toxiques, dont de nombreuses molécules médicamenteuses. La réduction observée des niveaux de cytochrome P450 pourrait expliquer pourquoi les patients cancéreux deviennent souvent moins tolérants à la chimiothérapie et à d’autres médicaments à mesure que leur maladie progresse.

Les chercheurs ont retracé cette reprogrammation hépatique aux EVP qui sont libérés par les tumeurs distantes et transportent des acides gras, en particulier l’acide palmitique. Lorsqu’elle est absorbée par les cellules immunitaires du foie appelées cellules de Kupffer, la cargaison d’acides gras déclenche la production de TNF-α, qui entraîne par conséquent la formation de foie gras.

Bien que les chercheurs aient principalement utilisé des modèles animaux de cancers dans l’étude, ils ont observé des changements similaires dans le foie de patients atteints d’un cancer du pancréas nouvellement diagnostiqué qui ont ensuite développé des métastases non hépatiques.

« L’une de nos observations les plus frappantes était que cette stéatose hépatique induite par l’EVP ne se produisait pas avec des métastases hépatiques, ce qui suggère que la stéatose hépatique et la préparation du foie aux métastases sont des stratégies distinctes que les cancers utilisent pour manipuler la fonction hépatique », a déclaré co -premier auteur, le Dr Gang Wang, associé postdoctoral au laboratoire Lyden. Le Dr Jianlong Li, collaborateur scientifique du laboratoire Lyden, est également co-premier auteur de l’étude.

Les scientifiques soupçonnent que la stéatose hépatique profite en partie aux cancers en transformant le foie en une source d’énergie à base de lipides pour alimenter la croissance du cancer.

« Nous voyons dans les cellules hépatiques non seulement une accumulation anormale de graisse, mais aussi un éloignement du traitement normal des lipides, de sorte que les lipides qui sont produits sont plus avantageux pour le cancer », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Robert Schwartz. , professeur agrégé de médecine à la Division de gastroentérologie et d’hépatologie et membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine et hépatologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Ce n’est peut-être pas le seul avantage que les cancers tirent de cette altération du foie. « Il existe également des molécules cruciales impliquées dans la fonction des cellules immunitaires, mais leur production est altérée dans ces foies gras, ce qui laisse entendre que cette condition peut également affaiblir l’immunité anti-tumorale », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Haiying Zhang, professeur adjoint de cellule et biologie du développement en pédiatrie à Weill Cornell Medicine.

Les chercheurs ont pu atténuer ces effets systémiques des tumeurs sur le foie en mettant en œuvre des stratégies telles que le blocage de la libération de tumeur-EVP, l’inhibition de l’emballage de l’acide palmitique dans les tumeurs EVP, la suppression de l’activité du TNF-α ou l’élimination des cellules de Kupffer dans les modèles animaux expérimentaux. . Les chercheurs étudient en outre le potentiel de mise en œuvre de ces stratégies chez des patients humains pour bloquer ces effets à distance des tumeurs sur le foie, et explorent la possibilité d’utiliser la détection de l’acide palmitique dans les EVP tumorales circulant dans le sang comme signe d’avertissement potentiel d’un cancer avancé. cancer.

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