Au fur et à mesure que nous vieillissons, les embouts de nos chromosomes, appelés télomères, se raccourcissent progressivement. Maintenant, les scientifiques de Salk ont découvert que lorsque les télomères deviennent très courts, ils communiquent avec les mitochondries, les centrales électriques de la cellule. Cette communication déclenche un ensemble complexe de voies de signalisation et déclenche une réponse inflammatoire qui détruit les cellules qui pourraient autrement devenir cancéreuses.
Les conclusions, publiées dans Nature le 8 février 2023, pourrait déboucher sur de nouvelles façons de prévenir et de traiter le cancer ainsi que sur la conception de meilleures interventions pour compenser les conséquences néfastes du vieillissement.
La découverte est le résultat d’une collaboration entre les co-auteurs principaux et les professeurs Salk Jan Karlseder et Gerald Shadel, qui se sont associés pour explorer les similitudes qu’ils avaient chacune trouvées dans les voies de signalisation inflammatoires. Le laboratoire de Karlseder étudie la biologie des télomères et comment les télomères préviennent la formation du cancer. Le laboratoire de Shadel étudie le rôle que jouent les mitochondries dans les maladies humaines, le vieillissement et le système immunitaire.
« Nous étions ravis de découvrir que les télomères communiquent avec les mitochondries », déclare Karlseder, titulaire de la chaire Donald et Darlene Shiley. « Ils agissent clairement en synergie dans des processus biologiques bien contrôlés pour initier des voies cellulaires qui tuent les cellules qui pourraient causer le cancer. »
Lorsque les télomères se raccourcissent à un point tel qu’ils ne peuvent plus protéger les chromosomes contre les dommages, un processus appelé « crise » se produit et les cellules meurent. Ce processus naturel bénéfique élimine les cellules aux télomères très courts et aux génomes instables et est connu pour être une puissante barrière contre la formation de cancers. Karlseder et le premier auteur de l’étude, Joe Nassour, chercheur associé principal au laboratoire de Karlseder, ont précédemment découvert que les cellules en crise sont éliminées par un processus appelé autophagie, dans lequel le corps se débarrasse des cellules endommagées.
Dans cette étude, l’équipe a voulu savoir comment les programmes de mort cellulaire dépendants de l’autophagie sont activés pendant la crise, lorsque les télomères sont extrêmement courts. En effectuant un dépistage génétique à l’aide de cellules cutanées humaines appelées fibroblastes, les scientifiques ont découvert des voies interdépendantes de détection immunitaire et de signalisation inflammatoire – similaires à celles par lesquelles le système immunitaire combat les virus – qui sont cruciales pour la mort cellulaire pendant la crise. Plus précisément, ils ont découvert que les molécules d’ARN émanant de télomères courts activent des capteurs immunitaires appelés ZBP1 et MAVS d’une manière unique sur la surface externe des mitochondries.
Les résultats démontrent des liens importants entre les télomères, les mitochondries et l’inflammation et soulignent comment les cellules peuvent contourner la crise (évitant ainsi la destruction) et devenir cancéreuses lorsque les voies ne fonctionnent pas correctement.
« Les télomères, les mitochondries et l’inflammation sont trois caractéristiques du vieillissement qui sont le plus souvent étudiées de manière isolée », déclare Shadel, titulaire de la chaire Audrey Geisel en sciences biomédicales et directeur du San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging. . « Nos découvertes montrant que les télomères stressés envoient un message d’ARN aux mitochondries pour provoquer une inflammation soulignent la nécessité d’étudier les interactions entre ces caractéristiques pour bien comprendre le vieillissement et peut-être intervenir pour augmenter la durée de vie chez l’homme. »
« La formation du cancer n’est pas un processus simple », explique Nassour. « Il s’agit d’un processus en plusieurs étapes qui nécessite de nombreuses altérations et changements dans la cellule. Une meilleure compréhension des voies complexes reliant les télomères et les mitochondries pourrait conduire au développement de nouvelles thérapies contre le cancer à l’avenir. »
Ensuite, les scientifiques prévoient d’examiner plus avant la base moléculaire de ces voies et d’explorer le potentiel thérapeutique du ciblage de ces voies pour prévenir ou traiter le cancer.
Parmi les autres auteurs figuraient Lucia Gutierrez Aguiar, Adriana Correia, Tobias T. Schmidt, Laura Mainz, Sara Przetocka, Candy Haggblom, Nimesha Tadepalle, April Williams et Maxim N. Shokhirev de Salk, et Semih C. Akincilar et Vinay Tergaonkar de l’Institut de Biologie moléculaire et cellulaire, Singapour.
Les travaux ont été soutenus par l’Organisation européenne de biologie moléculaire (ALTF 213-216 et ALTF 668-2019), la Fondation Hewitt, l’Institut national du cancer (K99CA252447 et P30-014194), la Fondation Glenn pour la recherche en biologie du vieillissement, la Fondation nationale suisse Science Foundation Early Postdoc Mobility Fellowship (P2ZHP3_195173), le National Institute on Aging (AG073084, AG064049 et AG068635), les National Institutes of Health (RO1CA227934, RO1CA234047, RO1CA228211, RO1AG077324 et R01AR069876), la Samuel Waxman Cancer Research Foundation, la Auen Foundation, l’American Heart Association (19PABHI34610000) et l’American Heart Association-Allen Institute (19PABHI34610000).
