AlphaFold, un programme d’IA qui a déjà démontré qu’il peut prédire la structure des protéines à partir d’une séquence d’acides aminés, a été associé à deux autres routines d’IA pour permettre un processus de découverte de médicaments d’IA de bout en bout, même lorsqu’une structure protéique n’est pas connue.1 Cette combinaison de processus d’apprentissage automatique a permis de prédire une nouvelle petite molécule semblable à un médicament contre une nouvelle cible pour le cancer du foie, démontrant ainsi comment l’IA peut concevoir des thérapies sur mesure rapidement et avec précision.
«Pour de nombreuses cibles impliquées dans la maladie, il n’existe aucune structure connue. L’utilisation d’une structure offre des avantages à ce processus de conception avec lesquels d’autres méthodes ne peuvent pas se comparer », explique Petrina Kamya, responsable des plateformes d’IA chez Insilico Medicine, la société qui a développé la technique avec la contribution d’Alán Aspuru-Guzik de l’Université de Toronto, Canada, et le lauréat du prix Nobel Michael Levitt de l’Université de Stanford aux États-Unis.
La structure d’une protéine cible est normalement obtenue à partir de méthodes expérimentales telles que la cristallographie aux rayons X. Cependant, il peut y avoir des difficultés à obtenir ces structures et pour des cibles entièrement nouvelles, l’acquisition d’une structure de rayons X peut prendre du temps.
«Queue AlphaFold, un programme informatique qui promet de résoudre ce problème séculaire de repliement des protéines en prétendant avoir généré les structures de toutes les protéines du génome humain», déclare Kamya. Pour montrer l’avantage d’utiliser AlphaFold pour générer une structure protéique cible, l’équipe d’Insilico Medicine a associé AlphaFold à deux programmes d’IA qu’ils ont développés ; PandaOmique et Chimie42.
PandaOmics peut parcourir et interpréter un large éventail de données omiques. Les données omiques sont généralement obtenues à partir d’essais biochimiques à haut débit et ces informations sont utilisées parallèlement à l’exploration de textes de la littérature scientifique et aux descriptions de subventions dans la recherche de cibles thérapeutiques possibles. «PandaOmics est un moteur de découverte de cibles qui fournit des informations sur les relations maladie-cible qui ont peut-être été ignorées auparavant, avec de nombreuses preuves pour étayer la connexion», explique Kamya.
Visant une petite molécule qui pourrait être utilisée contre le carcinome hépatocellulaire, un cancer du foie courant, l’équipe d’InSilico a exploité le pouvoir d’interprétation de PandaOmics pour découvrir la protéine CDK20 comme cible raisonnable pour le traitement. CDK20 est surexprimée dans les lignées cellulaires tumorales et une réduction de cette protéine dans les cellules cancéreuses du poumon est impliquée avec une prolifération cellulaire réduite et une sensibilité accrue aux traitements radiochimiques. Bien qu’aucune structure protéique ne soit connue à partir d’expériences, AlphaFold a pu suggérer une structure probable de CDK20.
30 jours de la cible à l’atteinte
Ensuite, l’équipe a associé la structure prédite d’AlphaFold à la chimie AI générative42, qui a suggéré des sites de liaison pour une petite molécule inhibitrice de CDK20. En analysant la structure protéique prédite par AlphaFold, Chemistry42 a suggéré une poche de liaison peu profonde de 150 Å3. Une enquête plus approfondie de cette poche via la routine générative de l’IA l’a vue assembler des structures chimiques plausibles, des fragments et des groupes fonctionnels pour suggérer une gamme de ligands. Ces ligands ont été conçus autour de la forme 3D de la poche de liaison dans CDK20, du volume disponible et des arrangements spatiaux des atomes clés et des résidus protéiques. L’IA a suggéré 54 inhibiteurs potentiels, dont l’équipe en a synthétisé sept. Ce processus n’a pris que 30 jours entre la sélection de la cible et le premier coup, et le raffinement ultérieur de Chemistry42 a découvert des molécules encore plus puissantes qui ont démontré une activité anticancéreuse dans des tests expérimentaux.
«Par rapport aux délais et aux investissements requis dans les campagnes de découverte de médicaments, cette approche entièrement basée sur l’IA a démontré d’énormes avantages et montre un changement de paradigme dans la découverte de médicaments entièrement guidé par les prédictions de l’IA et la génération de novo de structures chimiques», remarque Pablo Carbonell, un biologiste informatique à l’Université de Valence en Espagne.
Pour l’équipe d’Insilico Medicine, l’un des prochains objectifs consiste à intégrer la découverte de médicaments d’IA de bout en bout dans des laboratoires robotiques, comme leur nouvelle installation à Suzhou, en Chine. Aspuru-Guzik explique que les laboratoires autonomes pourraient combiner la découverte de médicaments dirigée par l’IA avec des réactions automatisées et des formulations de médicaments2 suggéré par l’apprentissage automatique pour un processus accéléré.
« Je pense que la prochaine évolution naturelle de cela est la découverte publique ouverte de médicaments », ajoute Aspuru-Guzik. «Il devrait y avoir des institutions financées par le gouvernement fédéral pour travailler sur les maladies négligées sans but lucratif. Alors que les outils deviennent moins chers et plus démocratiques, pourquoi ne pas créer une agence fédérale pour cela ?
