Des informations structurelles révèlent comment la protéine SPOP contribue au cancer


SPOP est la protéine la plus mutée dans le cancer de la prostate et joue un rôle dans les cancers de l’endomètre, de l’utérus et autres. Malgré cette importance, la façon dont les mutations SPOP entraînent le cancer n’a pas été complètement comprise. Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont utilisé la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) pour capturer la première structure 3D de l’ensemble du SPOP. L’étude, publiée aujourd’hui dans Cellule moléculaireont révélé des interfaces SPOP jusque-là inconnues qui hébergent des grappes de mutations cancérigènes.

La fonction normale de SPOP est de contrôler le niveau de certaines protéines dans une cellule. Lorsque la SPOP est dérégulée par des mutations, elle peut avoir des effets dramatiques dans la cellule car les niveaux de protéines sont altérés, déclenchant des comportements anormaux. Le SPOP n’est peut-être pas le feu qui embrase le cancer, mais s’il est mal géré, il peut allumer la mèche.

« Les mutations associées au cancer de la prostate sont bien comprises », a déclaré l’auteur correspondant Tanja Mittag, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology. « Ils se trouvent dans le site de liaison au substrat et empêchent SPOP de reconnaître ses substrats. Mais les mutations trouvées chez les patients atteints de cancer de l’endomètre et d’autres cancers étaient déconcertantes. Les sites mutés ne semblaient pas être importants pour la fonction SPOP, du moins en regardant les structures précédentes. « 

Compréhension globale

La détermination de la structure 3D de SPOP à l’aide de cryo-EM a permis aux chercheurs de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents qui régissent la fonction de cette protéine à la fois dans son état normal et lorsqu’elle est mutée dans le cancer. En examinant comment l’oligomère SPOP s’assemble, les chercheurs ont pu identifier des interactions clés entre les régions de la protéine, qui n’avaient jamais été vues auparavant. Ce sont exactement les régions qui sont mutées dans le cancer de l’endomètre.

« Une fois que nous avons eu la structure 3D de SPOP, nous avons pu voir que les pièces du puzzle qui manquaient étaient intrinsèquement importantes pour comprendre le fonctionnement de SPOP dans le cancer », a déclaré le co-premier auteur Matthew Cuneo, Ph.D., St. Jude Département de biologie structurale. « Nous avons maintenant pu voir que ce que nous pensions initialement être des régions de SPOP sans importance fonctionnelle sont en fait la clé de l’assemblage et de la biologie de SPOP. »

Une mutation, des effets dramatiques

Des études antérieures avaient démontré que la protéine SPOP s’assemble en longs filaments. Cependant, les scientifiques pouvaient dire que l’image complète n’avait pas encore été découverte, car certaines mutations affectaient de manière inattendue ce filament.

Par exemple, les mutations dans le domaine MATH [the part of SPOP that binds substrates] affecte la propension de la protéine à s’assembler et à traîner dans les cellules. Les chercheurs ont également observé comment une seule mutation pouvait affecter considérablement la façon dont la protéine forme des filaments. La mutation de l’interface qui verrouille le domaine MATH en place a complètement changé l’assemblage des protéines d’un simple à un double filament avec des domaines MATH entrelacés.

La découverte de ces interfaces protéiques supplémentaires dans le filament à l’aide de cryo-EM a permis d’expliquer davantage comment les mutations SPOP contribuent au cancer.

« Adopter une vision plus large pour examiner la protéine pleine longueur nous a permis de mieux comprendre comment les mutations affectent SPOP », a déclaré le co-premier auteur Brian O’Flynn, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology. « L’ampleur du changement à partir d’une seule mutation ponctuelle est énorme. C’était inattendu de voir cela. »

Nouvelles questions

Les chercheurs dans le domaine ont déjà expérimenté des médicaments ciblant le domaine MATH de SPOP. Des médicaments pourraient désormais être développés pour cibler spécifiquement les formes mutantes de SPOP dans le cancer de l’endomètre. L’une des implications de ces travaux est qu’un jour, il pourrait être possible de cibler SPOP de manière différentielle en fonction de sa forme fonctionnelle au sein de la cellule.

« En plus des questions auxquelles cette recherche répond, ce qui est passionnant, c’est que pour les scientifiques qui posent des questions sur le SPOP, les possibilités se sont vraiment ouvertes », a ajouté O’Flynn.

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