Aux États-Unis, l’âge de 45 ans apporte avec lui un rite de passage plutôt désagréable : le début des coloscopies régulières, dans lesquelles un endoscope équipé d’une lumière et d’une caméra est utilisé pour vérifier visuellement le côlon à la recherche de signes de cancer. Le cancer colorectal à croissance relativement lente peut souvent être traité chirurgicalement s’il est détecté tôt. Cependant, il devient plus difficile à traiter plus il se cache longtemps sans être détecté, ce qui en fait la quatrième cause de décès liés au cancer dans le pays.
Malgré la disponibilité de ce processus de dépistage hautement visuel, les décisions de traitement pour les patients individuels sont encore largement guidées par l’histologie traditionnelle – les pathologistes évaluent le cancer colorectal en examinant des lames d’échantillons de tumeurs au microscope.
Aujourd’hui, une équipe de la Harvard Medical School a combiné l’histologie avec des technologies d’imagerie unicellulaire de pointe pour créer des cartes spatiales 2D et 3D à grande échelle du cancer colorectal. Les cartes, décrites dans Cellulesuperposent des informations moléculaires détaillées sur les caractéristiques histologiques pour fournir de nouvelles informations sur la structure du cancer, ainsi que sur la façon dont il se forme, progresse et interagit avec le système immunitaire.
« Notre approche offre une fenêtre moléculaire sur 150 ans de pathologie diagnostique – et révèle que de nombreux éléments et structures traditionnellement considérés comme isolés sont en fait interconnectés de manière inattendue », a déclaré le co-auteur principal Peter Sorger, professeur Otto Krayer de Pharmacologie des systèmes à l’Institut Blavatnik du HMS. « Une analogie est qu’avant nous ne regardions que la queue ou le pied de l’éléphant, mais maintenant, pour la première fois, nous pouvons commencer à voir tout l’éléphant en même temps. »
Les cartes font partie des efforts plus larges de l’équipe pour créer des atlas pour différents types de cancer qui seront librement accessibles à la communauté scientifique dans le cadre du réseau d’atlas des tumeurs humaines de l’Institut national du cancer. Auparavant, les chercheurs utilisaient une approche similaire pour créer des cartes détaillées du mélanome à un stade précoce, et des cartes pour d’autres cancers sont déjà en cours de développement. En fin de compte, l’équipe espère que ces atlas du cancer propulseront la recherche et amélioreront le diagnostic et le traitement.
Combiner l’ancien et le nouveau
L’histologie est depuis longtemps la pierre angulaire du diagnostic et du traitement du cancer : les pathologistes examinent un échantillon de tumeur coloré à l’hématoxyline et à l’éosine (H&E) au microscope et sélectionnent les principales caractéristiques pour déterminer le grade et le stade du cancer. Ces informations sont utilisées par les oncologues pour élaborer un plan de traitement, qui implique généralement une combinaison de chirurgie, de médicaments et de radiothérapie. L’histologie basée sur H&E est relativement simple, bon marché, rapide et peut révéler beaucoup de choses sur une tumeur.
« Nos cartes existantes du cancer colorectal proviennent de la pathologie – au cours de 150 ans, nous avons découvert les caractéristiques H&E les plus importantes pour diagnostiquer un patient », a déclaré le co-auteur principal Sandro Santagata, professeur agrégé HMS de biologie des systèmes et professeur agrégé de pathologie au Brigham and Women’s Hospital.
Cependant, l’histologie traditionnelle a ses limites, à savoir qu’elle ne capture pas la composition moléculaire ou la structure physique d’un cancer, ce qui rend difficile de tirer pleinement parti des informations que les chercheurs sur le cancer ont acquises au cours des 50 dernières années.
« L’histologie est extrêmement puissante, mais nous ne savons souvent pas ce que cela signifie en termes moléculaires modernes », a déclaré Sorger.
Dans le nouvel article, les chercheurs ont combiné l’histologie avec des données d’imagerie moléculaire unicellulaire acquises grâce à une technique d’imagerie multiplexée appelée immunofluorescence cyclique, ou CyCIF. Ils ont utilisé ces informations pour créer des cartes 2D détaillées de vastes régions de cancer colorectal. Le premier auteur Jia-Ren Lin, directeur de la plate-forme du Laboratoire de pharmacologie des systèmes du HMS, a dirigé un effort pour assembler ces cartes pour former une reconstruction 3D à grande échelle d’une tumeur.
« Nos cartes incluent des informations sur près de 100 millions de cellules provenant de gros morceaux de tumeurs et offrent un aperçu plutôt sans précédent du cancer colorectal », a déclaré Santagata. Ils permettent aux chercheurs de commencer à poser des questions clés sur les différences entre les tissus normaux et tumoraux et les variations au sein d’une tumeur, a-t-il ajouté, et révèlent « des caractéristiques architecturales passionnantes qui n’avaient jamais été observées auparavant, ainsi que des changements moléculaires associés à ces caractéristiques ».
Les cartes ont montré qu’une seule tumeur peut avoir des sections plus ou moins invasives et des régions d’aspect plus ou moins malin, ce qui entraîne des gradients histologiques et moléculaires où une partie d’une tumeur se transforme en une autre.
« Dans chaque tumeur, il existe un large éventail de propriétés du cancer colorectal – nous voyons de nombreuses régions et quartiers différents qui ont des caractéristiques distinctes, ainsi que les transitions entre eux », a déclaré Santagata. À partir de là, a-t-il ajouté, les scientifiques peuvent désormais explorer ce qui motive ces différences au sein de tumeurs individuelles.
Par exemple, les cartes ont montré que les environnements immunitaires variaient considérablement au sein d’une même tumeur.
« Ils étaient aussi différents d’une tumeur à l’autre que d’une tumeur à l’autre – ce qui est important car les interactions tumeur-immunité sont ce que vous essayez de cibler avec l’immunothérapie », a déclaré Sorger. Semblable à leur découverte dans le mélanome, les chercheurs ont observé que les cellules T chargées de combattre le cancer n’étaient pas directement supprimées par les cellules tumorales, mais plutôt par d’autres cellules immunitaires dans l’environnement autour de la tumeur.
« Cela nous donne une toute nouvelle appréciation de la diversité et de la plasticité des environnements tumoraux – ce sont des communautés riches, et nous sommes maintenant mieux équipés pour comprendre comment ils se développent », a déclaré Santagata.
Les cartes ont également fourni de nouvelles informations sur l’architecture des tumeurs. Par exemple, les scientifiques avaient précédemment identifié ce qu’ils pensaient être des pools 2D d’une substance ressemblant à du mucus appelée mucine avec des amas de cellules cancéreuses flottant à l’intérieur. Cependant, dans la nouvelle étude, la reconstruction 3D a révélé que ces pools de mucine sont, en fait, une série de cavernes interconnectées par des canaux, avec des projections en forme de doigts de cellules cancéreuses.
« C’est un nouveau regard sauvage sur ces structures tumorales que nous n’avions jamais vraiment apprécié auparavant », a déclaré Santagata. « Parce que nous pouvons les voir en 3D, nous avons une vue nette et nette des structures, et nous pouvons maintenant étudier pourquoi elles sont là, comment elles se forment et comment elles façonnent l’évolution de la tumeur. »
Traduire les résultats
En fin de compte, l’objectif de ces cartes du cancer colorectal est le même que celui de tous les atlas du cancer que l’équipe développe : faire avancer la recherche et améliorer le diagnostic et le traitement. La médecine de précision, qui consiste à adapter la thérapie au cancer d’un patient, devient une partie de plus en plus importante du traitement, a noté Sorger, mais elle ne peut aller que jusqu’à présent avec la pathologie et la génétique seules.
« La grande histoire de traduction ici consiste à acquérir les connaissances nécessaires pour rendre la médecine de précision pratique pour la plupart des patients », a-t-il déclaré. « Nous travaillons actuellement avec Brigham and Women’s et le Dana-Farber Cancer Institute pour déterminer comment nos méthodes peuvent être utilisées dans un cadre clinique. »
« Cela nous permet d’extraire toute une couche supplémentaire de caractéristiques moléculaires et structurelles qui, selon nous, fourniront des informations diagnostiques et pronostiques et amélioreront notre capacité à cibler ces cancers », a ajouté Santagata.
Désormais, les chercheurs souhaitent affiner leur capacité à créer des reconstructions 3D de tumeurs et continuer à intégrer de nouvelles technologies d’imagerie dans leurs cartes. Ils souhaitent également constituer une plus grande cohorte d’échantillons de cancer colorectal pour la cartographie et explorer la biologie de base de la maladie que leurs cartes ont mise en évidence.
Pour Sorger, le projet représente une collaboration inhabituelle entre pathologistes, ingénieurs et informaticiens : au fur et à mesure que les données d’imagerie arrivaient, les informaticiens utilisaient l’apprentissage automatique pour identifier les découvertes intéressantes qu’ils présentaient aux pathologistes, et les pathologistes signalaient les principales caractéristiques à analysé avec l’apprentissage automatique.
« Ce fut une conversation extraordinairement étroite entre le groupe de calcul et le groupe de pathologie, faisant des allers-retours entre la riche histoire de la médecine connue des pathologistes et les méthodes modernes d’apprentissage automatique. » dit Sorger. « Je pense que c’est un aperçu passionnant de la façon dont ces méthodes de calcul peuvent être utilisées en médecine à l’avenir, où vous associez étroitement les biologistes et les médecins au calcul, plutôt que de les voir comme des substituts les uns aux autres. »
L’équipe a choisi le mélanome et le cancer colorectal comme point de départ car ce sont des cancers courants avec des besoins médicaux non satisfaits qui consistent en de grosses tumeurs solides et nécessitent des décisions de traitement importantes. Ensuite, les chercheurs prévoient de s’attaquer au cancer du sein et au cancer du cerveau. Ils souhaitent également former d’autres scientifiques à l’utilisation des technologies d’imagerie pour construire leurs propres cartes du cancer, ce qui ouvrirait la voie à la création d’encore plus d’atlas.
« Une nouvelle ère dans la pathologie moléculaire commence, et c’est un regard approfondi sur une tumeur qui nous montre à quel point les découvertes peuvent être remarquables », a déclaré Santagata.
Paternité, financement, divulgations
Les autres auteurs incluent Shu Wang, Yu-An Chen, Clarence Yapp, Madison Tyler et Maulik Nariya du HMS ; Shannon Coy du HMS et Brigham and Women’s ; et Cody Heiser et Ken Lau de l’École de médecine de l’Université Vanderbilt.
Le soutien à la recherche a été fourni par les National Institutes of Health (U54-CA225088 ; U2C-CA233280 ; U2C-CA233262 ; U2C-CA233291 ; R01-DK103831 ; T32-GM007748, P30-CA06516), Ludwig Cancer Research, la Fondation Grey, et l’Initiative de recherche sur les liposarcomes de David.
Sorger est membre du conseil d’administration de Glencoe Software et Applied BioMath, le conseil consultatif scientifique de RareCyte, NanoString et Montai Health et est consultant pour Merck. Chen est consultant pour RareCyte.
