En combinant la physique computationnelle avec des données expérimentales, des chercheurs de l’Université de l’Arkansas ont développé des modèles informatiques pour déterminer la capacité d’un candidat-médicament à cibler et à se lier aux protéines dans les cellules.
S’il est précis, un tel estimateur pourrait démontrer par calcul l’affinité de liaison et ainsi empêcher les chercheurs expérimentaux d’avoir à étudier des millions de composés chimiques. Les travaux pourraient réduire considérablement le coût et le temps associés au développement de nouveaux médicaments.
« Nous avons développé un cadre théorique pour estimer la liaison ligand-protéine », a déclaré Mahmoud Moradi, professeur agrégé de chimie et de biochimie au Fulbright College of Arts and Sciences. « La méthode proposée attribue une énergie effective au ligand à chaque point de grille dans un système de coordonnées, qui a son origine à l’emplacement le plus probable du ligand lorsqu’il est dans son état lié. »
Un ligand est une substance – un ion ou une molécule – comme un médicament qui se lie à une autre molécule, comme une protéine, pour former un système complexe qui peut provoquer ou empêcher une fonction biologique.
Les recherches de Moradi se concentrent sur les simulations informatiques de maladies, y compris le coronavirus. Pour ce projet, il a collaboré avec Suresh Thallapuranam, professeur de biochimie et titulaire de la chaire Cooper de recherche en bioinformatique.
Moradi et Thallapuranam ont utilisé des simulations biaisées – ainsi que des techniques de repondération non paramétriques pour tenir compte du biais – pour créer un estimateur contraignant efficace et précis sur le plan informatique. Ils ont ensuite utilisé une technique mathématiquement robuste appelée formalisme des quaternions d’orientation pour décrire plus en détail les changements conformationnels du ligand lorsqu’il se liait aux protéines ciblées.
Les chercheurs ont testé cette approche en estimant l’affinité de liaison entre le facteur de croissance des fibroblastes humains 1 – une protéine de signalisation spécifique – et l’héparine hexasaccharide 5, un médicament populaire.
Le projet a été conçu parce que Moradi et Thallapuranam étudiaient la protéine du facteur de croissance 1 des fibroblastes humains et ses mutants en l’absence et en présence d’héparine. Ils ont trouvé un fort accord qualitatif entre les simulations et les résultats expérimentaux.
« En ce qui concerne l’affinité de liaison, nous savions que les méthodes typiques dont nous disposions ne fonctionneraient pas pour un problème aussi difficile », a déclaré Moradi. « C’est pourquoi nous avons décidé de développer une nouvelle méthode. Nous avons eu un moment joyeux lorsque les données expérimentales et informatiques ont été comparées les unes aux autres, et les deux chiffres correspondaient presque parfaitement. »
Les travaux des chercheurs ont été publiés dans Science computationnelle de la nature.
Moradi a précédemment reçu l’attention pour développer des simulations informatiques du comportement des protéines de la pointe SARS-CoV-2 avant la fusion avec les récepteurs cellulaires humains. Le SARS-CoV-2 est le virus qui cause le COVID-19.
