Près de trois ans après le début de la pandémie, beaucoup d’entre nous portent désormais des anticorps contre le virus – en raison d’une infection ou deux, de quelques doses de vaccin à ARNm ou d’une série de traitements par anticorps monoclonaux. Mais toutes les réponses immunitaires ne sont pas créées égales, et la façon dont nous avons développé nos anticorps pour la première fois peut influencer le caractère de la réponse de notre corps au SRAS-CoV-2.
Maintenant, une nouvelle étude décrit la réponse immunitaire unique provoquée chez les personnes qui ont reçu des anticorps monoclonaux avant de prendre deux doses d’un vaccin à ARNm. La recherche, publiée dans La nature, explore un phénomène connu sous le nom de rétro-inhibition des anticorps, connu pour modifier les réponses immunitaires à certains agents pathogènes tout en diversifiant avantageusement le répertoire d’anticorps de l’organisme contre plusieurs autres. Les résultats suggèrent que la rétro-inhibition augmente la couverture fournie par les vaccins COVID chez les personnes qui ont déjà reçu des anticorps monoclonaux.
« Selon le virus, la rétro-inhibition peut soit renforcer l’immunité, soit l’inhiber », explique Michel C. Nussenzweig, qui a codirigé l’étude avec ses collègues Theodora Hatziioannou, Paul Bieniasz et Marina Caskey. « Nos résultats suggèrent que les anticorps SARS-CoV-2 préexistants peuvent diversifier la réponse anticorps, ce qui peut augmenter l’étendue des vaccins à ARNm. »
Des cobayes et des anticorps
La rétro-inhibition des anticorps a été découverte pour la première fois au tournant du siècle par l’épidémiologiste pionnier Theobald Smith, qui a démontré qu’un excès d’anticorps pouvait inhiber la réponse immunitaire à la diphtérie chez les cobayes. Cela ressemblait à une tournure curieuse – pourquoi la même molécule qui protège soi-disant l’animal contre la maladie arrêterait-elle parfois le système immunitaire ?
Nous savons maintenant que les virus ont plusieurs épitopes – des fragments d’antigène remarquables que les anticorps utilisent pour identifier le virus et s’y accrocher. Une fois que le corps a produit des anticorps puissants pour un épitope, le système immunitaire se déplace et se diversifie, produisant à la place des anticorps qui se fixent à d’autres parties du virus. Idéalement, cela augmente l’ampleur de la réponse immunitaire – si un virus mute de sorte qu’un épitope ne puisse plus être reconnu, par exemple, il pourrait encore être vulnérable aux anticorps ciblant d’autres épitopes.
« La rétroaction des anticorps peut être une très bonne chose », déclare Nussenzweig. « Vous vous retrouvez avec une collection d’anticorps neutralisants dirigés contre de nombreuses parties différentes du virus, qui sont tous utiles. »
Mais dans d’autres cas, la rétroaction des anticorps peut être plus nocive qu’utile. Le VIH et la grippe ont tous deux un nombre limité d’épitopes – et si un épitope ne produit pas d’anticorps très efficaces, une tempête parfaite peut s’ensuivre. Lors de la détection d’un surplus d’anticorps peu efficaces, le corps arrêtera sa production de cette lignée, bloquant par inadvertance la production d’anticorps similaires qui auraient pu potentiellement mieux fonctionner.
« Il n’y a que quelques endroits sur le virus du VIH qui méritent d’être ciblés et, si la réponse initiale bloque ces épitopes, nous n’obtiendrons pas de réponse largement neutralisante », déclare Nussenzweig.
Rétroaction d’anticorps dans COVID
Pour mieux comprendre comment la rétroaction des anticorps affecte l’immunité au COVID, Nussenzweig et ses collègues ont suivi des volontaires qui ont reçu une dose unique de traitement par anticorps monoclonal et, plus tard, deux doses d’un vaccin à ARNm. Ils ont constaté que ces volontaires avaient des réponses immunitaires nettement différentes de celles des personnes qui avaient reçu les vaccins à ARNm seuls.
Deux doses d’un vaccin COVID à ARNm donnent généralement lieu à une prépondérance de cellules B mémoire, qui expriment des anticorps qui ciblent l’une des trois parties clés du domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe, sans laquelle le coronavirus ne peut pas infecter une cellule. Comme prévu, Nussenzweig et ses collègues ont découvert qu’environ la moitié des anticorps obtenus auprès d’individus n’ayant reçu que les vaccins ciblaient les épitopes dits de classe 1, 2 ou 3.
Mais seulement 20% des anticorps de volontaires ayant reçu des anticorps monoclonaux avant le vaccin ciblaient l’un de ces trois épitopes. Au lieu de cela, près de 80% de leurs anticorps ciblaient une quatrième partie du domaine de liaison au récepteur, ou d’autres épitopes au total. Les auteurs ont conclu que la rétro-inhibition était à l’œuvre – après que la thérapie par anticorps monoclonaux ait conduit à la production d’anticorps contre les épitopes de classe 1, 2 ou 3, le corps a cessé de les produire et, lors de la vaccination, s’est déplacé pour cibler d’autres épitopes. Dans ce cas, les impacts sont bénéfiques.
« Leur réponse immunitaire est différente, mais certainement pas pire », déclare Nussenzweig. « En fait, les individus qui ont reçu des anticorps monoclonaux étaient extrêmement bien protégés. »
Les résultats suggèrent que les anticorps monoclonaux reçus avant la vaccination peuvent aider à diversifier la réponse immunitaire au COVID en augmentant la portée des vaccins à ARNm. Il peut également y avoir des leçons importantes pour stimuler. « Parce qu’il existe de nombreuses cibles sur le domaine de liaison aux récepteurs qui peuvent neutraliser le virus, la rétroaction des anticorps est très utile », déclare Nussenzweig.
Et que le surplus d’anticorps à l’origine de cette rétroaction provienne d’anticorps monoclonaux ou d’un rappel de vaccin supplémentaire, dit-il, « la rétroaction des anticorps est très bonne pour le COVID ».
