Le cancer, causé par une prolifération anormale de cellules, est la deuxième cause de décès dans le monde. Des chercheurs de l’Institut Salk se sont concentrés sur des mécanismes spécifiques qui activent les oncogènes, qui sont des gènes altérés qui peuvent transformer des cellules normales en cellules cancéreuses.
Le cancer peut être causé par des mutations génétiques, mais l’impact de types spécifiques tels que les variantes structurelles qui cassent et rejoignent l’ADN peut varier considérablement. Les conclusions, publiées dans La nature le 7 décembre 2022, montrent que l’activité de ces mutations dépend de la distance entre un gène particulier et les séquences qui régulent le gène, ainsi que du niveau d’activité des séquences régulatrices impliquées.
Ces travaux font progresser la capacité de prédire et d’interpréter les mutations génétiques trouvées dans les génomes du cancer qui causent la maladie.
« Si nous pouvons mieux comprendre pourquoi une personne a un cancer et quelles mutations génétiques particulières en sont à l’origine, nous pouvons mieux évaluer les risques et poursuivre de nouveaux traitements », déclare le médecin-chercheur de Salk Jesse Dixon, auteur principal de l’article et professeur adjoint en le laboratoire d’expression génique.
La plupart des mutations génétiques n’ont pas d’impact sur un cancer et les incidents moléculaires qui conduisent à l’activation d’un oncogène sont relativement rares. Le laboratoire de Dixon étudie comment les génomes sont organisés dans l’espace 3D et cherche à comprendre pourquoi ces changements se produisent dans certaines circonstances, mais pas dans la majorité. L’équipe souhaite également identifier les facteurs qui pourraient distinguer où et quand ces événements se produisent.
« Un gène est comme une lumière et ce qui le régule est comme les interrupteurs », explique Dixon. « Nous constatons qu’en raison des variantes structurelles des génomes du cancer, de nombreux interrupteurs peuvent potentiellement activer » un gène particulier « .
À l’aide de l’édition de gènes CRISPR-Cas9, l’équipe de recherche a introduit des mutations génétiques en coupant l’ADN à certains endroits du génome. Ils ont découvert que certaines des variantes qu’ils ont créées avaient des impacts majeurs sur l’expression des gènes voisins et pouvaient finalement causer le cancer, mais que la plupart n’avaient pratiquement aucun impact. Certains gènes semblaient se détraquer lorsqu’ils étaient introduits dans des environnements avec de nouvelles séquences régulatrices, et d’autres n’étaient pas du tout affectés. Le type de séquence introduit semblait avoir un impact énorme sur le fait que la cellule devienne cancéreuse ou non.
« Notre prochaine étape consiste à tester s’il existe d’autres facteurs dans le génome qui contribuent à l’activation des oncogènes », explique Zhichao Xu, stagiaire postdoctoral à Salk et co-premier auteur de l’article. « Nous sommes également enthousiasmés par une nouvelle technologie d’édition du génome CRISPR que nous développons pour rendre ce type de travail d’ingénierie du génome beaucoup plus efficace. »
Les autres auteurs de l’étude sont Sahaana Chandran, Victoria T. Le, Rosalind Bump, Jean Yasis, Sofia Dallarda, Samantha Marcotte, Benjamin Clock, Nicholas Haghani, Chae Yun Cho, Selene Tyndale, Graham McVicker et Geoffrey M. Wahl de Salk ; Dong-Sung Lee de l’Université de Séoul, Corée du Sud ; et Kadir Akdemir et P. Andrew Futreal de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (DP5OD023071), le Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2017-PG-MED001), le National Institutes of Health National Cancer Institute (R35 CA197687) et le Breast Cancer Fondation de recherche.
Source de l’histoire :
Matériel fourni par Institut Salk. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
