Une étude chez la souris suggère que l’expression du gène lié aux œstrogènes peut avoir un impact sur le risque de cancer du sein post-ménopausique et les stratégies de prévention


Dans une étude utilisant un modèle murin de vieillissement, le premier du genre, qui imite le développement du cancer du sein chez les femmes ménopausées positives aux récepteurs des œstrogènes, des chercheurs du Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center et leurs collègues ont déterminé que la surexpression ou l’activation de la Esr1 pourrait entraîner un risque accru de développer un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs chez les femmes âgées.

Dans une deuxième étude du même laboratoire de recherche, les chercheurs ont découvert que chez les souris spécialement élevées recevant des médicaments anti-hormonaux (par exemple, le tamoxifène et le létrozole) similaires à ceux actuellement utilisés par les femmes pour réduire leur risque de cancer du sein, le risque élevé de développer des cancer dû à la surexpression de Esr1 peut être abaissé ou inversé.

Les conclusions sont parues simultanément le 1er décembre 2022 dans le Journal américain de pathologie.

« En clinique, nous utilisons actuellement des tests de surexpression de modèles particuliers de gènes pour prédire la probabilité que le cancer du sein d’une femme puisse devenir métastatique », déclare Priscilla Furth, MD, professeur d’oncologie et de médecine à Georgetown Lombardi et auteur correspondant. des deux études. « Si elle est validée dans des études humaines, la détection de la surexpression de Esr1-les gènes liés pourraient être une nouvelle signature à ajouter aux outils pronostiques actuels qui aideraient les femmes ménopausées à risque de cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs à décider quelle pourrait être leur meilleure stratégie de réduction des risques.

La plupart des femmes commencent la ménopause à la fin de la quarantaine ou au début de la cinquantaine, avec un risque accru de nouveaux cas de cancer du sein culminant vers 70 ans. Une proportion importante de ces cancers du sein est alimentée par la surexpression de la Esr1entraînant une expression plus élevée des gènes de la voie des œstrogènes apparentés qui aident à stimuler le développement du cancer du sein.

Pendant la ménopause humaine, lorsque les niveaux globaux d’œstrogènes diminuent généralement, le tissu mammaire de certaines femmes peut montrer une augmentation des niveaux d’expression du récepteur des œstrogènes ou même une augmentation des niveaux de production locale d’œstrogènes. Pour modéliser cela chez les souris, les chercheurs ont suivi les souris pendant qu’elles vieillissaient tout au long de leur cycle de reproduction naturel et diminuaient les niveaux d’œstrogènes circulants. Ils ont ensuite cherché à déterminer quels facteurs étaient impliqués dans les cancers résultants en comparant les résultats chez des souris conçues pour surexprimer l’un des deux gènes différents : Esr1, qui modéliserait l’augmentation des taux de récepteurs aux œstrogènes, ou CYP19A1, un gène qui modélise l’augmentation de la production locale d’œstrogène. Ils ont trouvé que Esr1 la surexpression a entraîné plus de cancers du sein que CYP19A1 surexpression et s’accompagnait d’une forte activation des gènes de la voie des œstrogènes.

Dans la deuxième étude, ils ont administré aux souris des médicaments suppresseurs d’œstrogènes, tels que le tamoxifène et le létrozole, à titre préventif pour voir si les médicaments pouvaient résoudre l’activation anormale des gènes de la voie des œstrogènes, ce qui s’est effectivement avéré être le cas.

Les investigateurs ont été guidés dans leur étude par l’utilisation de l’outil pronostique PAM50 (Prediction Analysis of Microarray 50). L’outil lit un échantillon de la tumeur et détermine les niveaux d’expression d’un groupe de 50 gènes. Les scientifiques ont découvert que de nombreux gènes liés à la prolifération des cellules cancéreuses du sein dans l’outil PAM50 n’étaient exprimés de manière significative que dans Esr1 souris et cela était corrélé avec le développement du même type de cancers du sein positifs pour les récepteurs des œstrogènes qui se développent chez l’homme, leur donnant ainsi de nouvelles preuves sur les autres gènes qui pourraient être impliqués dans l’induction du cancer du sein chez les femmes post-ménopausées. Dans la pratique clinique actuelle, les résultats du test PAM50 ont permis de prédire le risque de métastases pour certains cancers du sein ER-positifs et HER2-négatifs.

« L’un des défis les plus importants dans la traduction de nos découvertes des souris aux humains est la collecte de cellules cancéreuses du sein à tester avec PAM50 ou d’autres outils de pronostic », déclare Furth. « Le retrait du tissu mammaire, même avec une aiguille fine, est toujours invasif et peut-être inévitable. Cependant, nous avons développé une méthode dans mon laboratoire qui nécessite de collecter seulement quelques cellules tumorales à partir d’un petit échantillon de tissu, car notre processus se développe et fait croître les cellules. plusieurs fois afin que nous puissions avoir un nombre adéquat de cellules cancéreuses pour exécuter des outils de pronostic comme PAM50. »

Les scientifiques espèrent que d’autres chercheurs, y compris des développeurs d’outils de pronostic commerciaux, prendront note de cette avancée de la recherche et intégreront les facteurs de risque associés à certains des gènes liés à Esr1 dans leurs outils, permettant potentiellement aux femmes de mieux éviter le surtraitement ou de faire des choix de traitement plus précis.

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