Une nouvelle étude établit un lien entre un gène concentré dans les cellules de nettoyage du cerveau, connu sous le nom de microglie, et l’inflammation qui apparaît de plus en plus comme un mécanisme clé contribuant à la maladie d’Alzheimer. Les résultats peuvent offrir une nouvelle cible potentielle pour les thérapies de la maladie incurable.
Le gène, connu sous le nom d’inositol polyphosphate-5-phosphatase D (INPP5D), fait l’objet d’une étude collaborative menée par des chercheurs de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai et de la Grossman School of Medicine de NYU Langone Health qui paraît dans le numéro du 30 novembre de Alzheimer et démence : le journal de l’Association Alzheimer.
Les microglies sont des cellules immunitaires du cerveau qui agissent comme des charognards pour éliminer les cellules mourantes et les plaques amyloïdes associées à la démence de la maladie d’Alzheimer. Les études de génétique humaine initialement liées INPP5D au risque de maladie d’Alzheimer. D’autres études ont révélé des niveaux élevés de INPP5D dans le tissu cérébral post-mortem des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais le ou les rôles spécifiques que le gène joue dans la maladie précoce ou tardive et le mécanisme contribuant à ces fonctions altérées restent inconnus.
Car INPP5D dans le cerveau est concentrée dans la microglie, la co-auteure principale Michelle E. Ehrlich, MD, professeure de neurologie, de pédiatrie, de génétique et de sciences génomiques à Icahn Mount Sinai, a utilisé des souris génétiquement modifiées pour « renverser » (éteindre) la souris INPP5D gène dans leur microglie au début de la pathologie. Ce processus leur a permis de mieux voir l’impact spécifique du gène manquant sur le tissu cérébral. Ils ont ensuite mesuré l’accumulation de plaque et le comportement microglial environ trois mois plus tard. Depuis INPP5D était connue pour être élevée dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, les scientifiques s’attendaient à ce que les souris avec ce gène inactivé soient protégées des plaques amyloïdes qui caractérisent la pathologie de la maladie d’Alzheimer.
« Quand j’ai regardé à travers le microscope, j’ai été assez surpris de voir que les souris manquaient INPP5D dans leur microglie avaient plus de plaques que les souris avec une microglie normale », a déclaré Emilie Castranio, PhD, boursière postdoctorale dans le laboratoire du Dr Ehrlich et co-première auteur du nouvel article. « La microglie s’assoit fréquemment sur les bords des plaques, mais quand INPP5D a été renversé, les plaques en étaient entièrement recouvertes. »
« Nous rencontrons de plus en plus des résultats inattendus avec la modulation des gènes de l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer », a déclaré le Dr Ehrlich. « À ce stade de notre compréhension, nous ne savons toujours pas lequel de ces gènes cibler pour une intervention thérapeutique chez l’homme, ou s’il faut les activer ou les désactiver en fonction du stade de la maladie. Parce que ces expériences ne sont pas possibles chez l’homme vivant, nous nous appuyons sur des modèles de souris pour nous montrer la voie. Nous utilisons également ces souris pour nous aider à prédire si un gène particulier est plus lié à l’apparition ou à la progression de la maladie, avec la mise en garde que la souris et la microglie humaine diffèrent de manière importante. Malgré ces différences , la signature génique associée à la plaque que nous avons identifiée chevauche les réseaux de gènes humains de la maladie d’Alzheimer. »
Lorsqu’il est devenu clair que le INPP5D knockdown a déplacé la microglie autour du cerveau de manière inattendue, le Dr Ehrlich a reconnu que des informations détaillées sur l’expression spatiale et quantitative des gènes étaient nécessaires. La transcriptomique spatiale est une méthode de profilage moléculaire qui permet aux scientifiques de mesurer toute l’expression génique dans un échantillon de tissu et de cartographier où l’expression se produit. Drs. Ehrlich et Castranio se sont tournés vers Shane Liddelow, PhD, professeur adjoint de neurosciences, physiologie et ophtalmologie à NYU Langone, et co-auteur principal de la nouvelle étude, qui est un leader mondial dans cette approche.
Les résultats de la transcriptomique spatiale ont souligné la gamme de changements d’expression génique que la microglie peut afficher. La microglie proche des plaques amyloïdes est connue pour exprimer des gènes désignés sous le nom de gènes induits par la plaque (PIG). La INPP5D les souris knockdown ont reproduit les augmentations de cochons qui avaient été décrites dans des recherches antérieures, mais la haute qualité des aspects techniques et de l’analyse de la transcriptomique spatiale a permis l’identification de cochons supplémentaires. Le PIG nouvellement identifié avec la plus grande augmentation d’expression chez ces souris était CST7, un gène codant pour la protéine cystatine F qui est connue pour être impactée dans la maladie d’Alzheimer et associée aux maladies à prions, une famille de troubles neurodégénératifs rares et progressifs qui affectent à la fois les humains et les animaux. Ces résultats suggèrent que les deux INPP5D et la cystatine F devraient être considérées comme des cibles pour le développement de nouvelles interventions visant à atténuer l’inflammation dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer.
Le financement de l’étude a été fourni par les subventions P30AG066515, U01AG046170, RF1AG058469, RF1AG059319, R01AG061894, P30AG066514, U01AG046170, RF1AG057440, U01AG046170 et RF1AG057440 des National Institutes of Health. Un financement supplémentaire a été fourni par la Blas Frangione Foundation, le Neurodegenerative Diseases Consortium du MD Anderson Cancer Center, Alzheimer’s Research UK, le Gifford Family Neuroimmune Consortium dans le cadre du Cure Alzheimer’s Fund, l’Alzheimer’s Association et le NYU Langone’s Alzheimer’s Disease Resource Center. Un financement supplémentaire a été fourni par Paul Slavik.
Liddelow conserve une participation financière dans AstronauTx Ltd., une société qui étudie d’éventuelles cibles de traitement pour la maladie d’Alzheimer. Les termes et conditions sont gérés conformément aux politiques de NYU Langone.
En plus des Drs. Ehrlich et Castranio, d’autres chercheurs d’Icahn Mount Sinai dans l’étude étaient Jean-Vianney Haure-Mirande, PhD; Angie Ramirez, BS; Bin Zhang, Ph.D.; Minghui Wang, PhD, et Sam Gandy, MD, PhD. Les autres auteurs de l’étude incluent l’auteur co-principal de l’étude Philip Hasel, PhD, et Rachel Kim, BA, à NYU Langone, et Charles Glabe, PhD, de l’Université de Californie, Irvine.
