Des neuroscientifiques découvrent un nouveau candidat-médicament pour traiter l’épilepsie


L’épilepsie du lobe temporal (ETL) est l’un des types d’épilepsie les plus courants dans le monde. Bien que des médicaments symptomatiques soient disponibles, un tiers des patients TLE ne répondent toujours pas au traitement actuel, de nouvelles cibles médicamenteuses sont donc indispensables. Une équipe de recherche co-dirigée par un neuroscientifique de la City University of Hong Kong (CityU) a récemment identifié et développé un nouveau médicament candidat qui a le potentiel de traiter efficacement le TLE en supprimant la neuroinflammation.

L’épilepsie est l’un des troubles cérébraux chroniques les plus répandus et se caractérise par des crises récurrentes et spontanées. La plupart des médicaments antiépileptiques actuellement disponibles ciblent les neurones et les synapses du cerveau. Ils sont efficaces pour modifier les circuits neuronaux et les synapses, mais ce traitement néglige une autre pathologie importante : la neuroinflammation.

La neuroinflammation est causée par le fonctionnement anormal des cellules gliales réactives, telles que les astrocytes et la microglie, provoquant une réaction immunitaire dans le cerveau. L’accumulation de preuves indique un rôle clé des jonctions lacunaires et des hémicanaux à base de connexines dans les cellules gliales du cerveau dans le TLE. Un hémicanal est un canal ou une voie formé par l’assemblage de six protéines, qui permet à de petites molécules telles que le glutamate d’être libérées des astrocytes et de la microglie vers l’espace extracellulaire. Une jonction lacunaire se forme lorsque les hémicanaux de deux cellules adjacentes s’accouplent. Mais l’inhibition à la fois des jonctions lacunaires et des hémicanaux peut entraîner des effets secondaires indésirables car les premiers coordonnent les fonctions physiologiques des assemblages cellulaires. Par conséquent, les scientifiques doivent trouver un moyen de bloquer uniquement les hémicanaux de la connexine pour réduire efficacement la neuroinflammation avec moins d’effets secondaires.

Une équipe de recherche co-dirigée par le Dr Geoffrey Lau Chun-yue, professeur adjoint au Département de neurosciences, a identifié une nouvelle petite molécule organique appelée D4, qui bloque sélectivement les hémicanaux des connexines, mais pas les jonctions lacunaires. L’équipe a étudié son effet dans le traitement du TLE à l’aide d’un modèle murin. Les résultats suggèrent que le D4 supprime fortement la neuroinflammation induite par le TLE, freine les crises de TLE et augmente le taux de survie de l’animal.

Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique internationale Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS) sous le titre « L’inhibition des hémicanaux de connexine atténue la neuroinflammation et l’hyperexcitabilité dans l’épilepsie du lobe temporal ».

Le nouveau médicament D4 supprime la neuroinflammation

« Ce sont des résultats très excitants et encourageants pour la recherche translationnelle sur l’épilepsie », a déclaré le Dr Lau. « Nous avons trouvé un nouveau candidat-médicament très prometteur pour le traitement de l’épilepsie qui fonctionne grâce à un nouveau mécanisme – le blocage des hémicanaux de la connexine. Nos découvertes mettent également en évidence l’implication importante de la neuroinflammation dans les troubles neurologiques tels que l’épilepsie. »

Le nouveau médicament, D4, cible une nouvelle classe de canaux ioniques, les hémicanaux de connexine dans les cellules gliales. Les cellules gliales comprennent les astrocytes et la microglie et sont importantes pour moduler la neurotransmission. Un excès de glutamate et d’autres molécules peuvent s’échapper de la glie réactive via les hémicanaux vers l’environnement extracellulaire, altérant les synapses, améliorant la neuroinflammation et exacerbant les crises. En bloquant spécifiquement les hémicanaux de la connexine à l’aide de D4, l’équipe du Dr Lau peut cibler directement la neuroinflammation causée par les astrocytes et la microglie.

La recherche a adopté le modèle pilocarpine de l’épilepsie chez la souris, un modèle bien connu pour produire des phénotypes qui ressemblent au TLE humain. La pilocarpine a été injectée à des souris par voie intrapéritonéale pour induire des convulsions. L’administration d’une dose de D4 par voie orale avant d’induire des crises a effectivement réduit la neuroinflammation et altéré l’inhibition synaptique, ce qui a augmenté le taux de survie de l’animal. Pour le traitement après des crises induites, une dose unique de D4 a eu un effet prolongé sur la suppression de l’activation des astrocytes et de la microglie. Cela suggère que le D4 atténue fortement la neuroinflammation et a un effet à long terme.

Une dose unique offre des avantages à long terme

Les résultats du pré- et du post-traitement indiquent que le ciblage des hémicanaux de la connexine par D4 est une stratégie efficace et prometteuse pour le traitement de l’épilepsie dans laquelle la neuroinflammation joue un rôle essentiel. Le médicament peut être pris par voie orale pour pénétrer efficacement dans le cerveau de la souris afin de réduire les effets nocifs de la neuroinflammation. Une dose unique offre une forte protection contre les crises futures. « Nous espérons que cela débouchera finalement sur de nouvelles et meilleures options de traitement pour les patients épileptiques », a déclaré le Dr Lau. L’équipe continuera à travailler sur les mécanismes astrocytaires de l’épilepsie et à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le premier auteur de l’article est le Dr Guo Anni, titulaire d’un doctorat de CityU et boursier postdoctoral dans le laboratoire du Dr Lau. Les co-auteurs correspondants incluent le Dr Lau et le professeur Juan C Saez, de l’Université de Valparaíso, au Chili. Le doctorant du Dr Lau, Zhang Huiqi, et l’assistant de recherche, Li Huanhuan, ont également participé à la recherche. La recherche a été financée par CityU, le Hong Kong Research Grants Council, InnoHK et le Shenzhen General Basic Research Program.

Source de l’histoire :

Matériel fourni par Université de la ville de Hong Kong. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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