Pourquoi les réactions d’ortho lithiation nécessitent-elles un énorme excès de butyllithium ?


Un certain nombre d’agrégats étonnamment complexes ont été découverts dans la direction ortho métallation, une réaction classique découverte il y a plus de 80 ans. Ils sont la raison pour laquelle cette réaction nécessite un énorme excès de base de butyllithium : les agrégats « cannibalisent » la base et l’empêchent de réagir.

Découvert indépendamment par Georg Wittig et Henry Gilman en 1939, le réalisateur ortho la métallation est un type de substitution aromatique électrophile. Dans celui-ci, une base d’organolithium telle que n-butyllithium (BuLi) déprotone un cycle aromatique. Ceci est dirigé par un substituant contenant un hétéroatome sur le cycle – tel qu’un méthoxy ou un amide – de sorte que la réaction se déroule exclusivement ortho à ce groupe. L’intermédiaire aryllithium peut alors réagir avec n’importe quel nombre d’électrophiles, ce qui en fait un moyen facile de créer des aromatiques fonctionnalisés.

«Théoriquement parlant, il suffit d’un équivalent de base pour éliminer un hydrogène», explique Emmanuel Magnier de l’université Paris-Saclay en France. Mais la connaissance commune en chimie veut que cette réaction nécessite au moins deux, parfois jusqu’à cinq équivalents de BuLi – ce qui n’est pas une affaire très économique en atomes, souligne Magnier. Les composés organolithiens ont tendance à créer des agrégats, mais ce qui consomme exactement la majeure partie de la base dans cette réaction est resté un mystère.

Une équipe dirigée par Magnier, Jacques Maddaluno et Hassan Oulyadi a maintenant trouvé divers agrégats « mangeurs de base » dans le ortho lithiation d’un Sbenzène substitué par trifluorométhyl sulfoximine.

Schème

Comme prévu, le premier équivalent BuLi déprotone le groupe NH. Mais au fur et à mesure que BuLi est ajouté, les choses se compliquent. En combinant des expériences RMN sophistiquées, un marquage isotopique et des calculs de la théorie fonctionnelle de la densité, les chercheurs ont découvert trois agrégats qui incorporent jusqu’à trois molécules de base dans divers arrangements carrés et cubiques. La base piégée dans ces composés est complètement non réactive, de sorte que le ortho la déprotonation sur le cycle aromatique ne se produit que lorsqu’une quantité suffisante de BuLi libre devient disponible.

Et les agrégats ont d’autres surprises à offrir : il existe des dimères homo- et hétéro-chiraux distincts avec le substrat chiral-au-soufre, et ils protègent l’atome de soufre des attaques nucléophiles, rendant la réaction possible en premier lieu. Pour Magnier, le plus inattendu était que l’atome directeur de la sulfoximine est en fait l’oxygène. « J’aurais misé sur l’azote », rigole Magnier.

Eva Hevia, experte en chimie des organolithiums à l’Université de Berne, en Suisse, est impressionnée par le « niveau de détail incroyable » auquel l’équipe française s’est livrée pour découvrir ce qui consomme la base. « Je pense que c’est fascinant sur deux fronts : premièrement, parce que cela nous aide à comprendre pourquoi nous avons réellement besoin d’utiliser un excès [of BuLi] et comment fonctionne cet excès. Mais deuxièmement, parce qu’il montre la diversité structurelle et tout ce qui est encore inconnu sur les réactifs organolithiens qui existent depuis plus de 100 ans.

Cependant, souligne-t-elle, les résultats peuvent ne pas se traduire par d’autres lithiations. «Dans la chimie des organolithiens, vous modifiez une variable – le solvant ou la température, la concentration – et tout change», explique Hevia. Maddaluno convient que les intermédiaires seront différents selon le substrat. Bien que tant qu’il a un substituant qui peut être déprotoné, des agrégats sont susceptibles de se former. « Vous pouvez être presque sûr qu’une partie de votre base sera consommée par cela », dit-il.

Pour la communauté de la chimie, dit Hevia, cela soulève la question : « Que pouvons-nous faire pour éviter la formation de ces agrégats qui cannibalisent une partie du réactif que vous y mettez ? » Maddaluno veut voir si l’ajout de sels comme le chlorure de lithium pourrait briser les agrégats. Magnier est ravi de voir si l’exécution de la réaction dans une configuration d’écoulement peut supprimer la formation d’agrégats.

« Je le vois comme une source d’inspiration pour examiner avec beaucoup plus de détails les transformations classiques que nous tenons pour acquises », déclare Hevia.

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