Un alphabet génétique artificiellement étendu fait évoluer des enzymes pour la première fois


Un alphabet d’ADN artificiellement étendu a développé des enzymes pour la première fois. Le travail, qui a ajouté deux blocs de construction synthétiques aux quatre habituels de l’ADN pour créer une bibliothèque de molécules, démontre comment ces bibliothèques pourraient offrir une diversité chimique améliorée par rapport à l’ADN standard pour trouver des molécules biomédicales pertinentes, ainsi que des indices sur la façon dont la vie a commencé.

Comme l’ADN n’a généralement que quatre bases – A, C, T et G – la richesse des séquences possibles pour construire des bibliothèques moléculaires est limitée, en particulier avec des séquences d’oligonucléotides plus courtes, ou oligos. Une solution consiste à ajouter des groupes fonctionnels aux nucléotides naturels pour trouver de nouvelles molécules. Mais une approche alternative qui a émergé au cours des deux dernières décennies consiste à étendre l’alphabet génétique au-delà de quatre bases en utilisant des nucléotides synthétiques.

Ces dernières années, les chercheurs ont montré que les bases synthétiques peuvent étendre l’alphabet génétique, potentiellement jusqu’à 12 bases. Cependant, les alphabets génétiques élargis n’avaient, jusqu’à présent, produit que des oligos ou des aptamères fonctionnellement limités qui se lient à une cible souhaitée et n’étaient pas catalytiques.

Maintenant, une équipe dirigée par Steven Benner et Elisa Biondi de la Foundation for Applied Molecular Evolution en Floride a comparé les performances d’un système d’information génétique artificiellement étendu (Aegis) – lancé par Benner il y a 20 ans – contre l’ADN standard à l’évolution d’un réservoir de ribonucléases, enzymes qui dégradent l’ARN. Au cours de ce processus, Aegis a développé un nouveau type de ribonucléase, surnommé « Aegiszyme ».

«Nous n’avions pas encore démontré sans aucun doute que l’ADN expansé est plus performant que l’ADN standard, car nous n’avions pas fait d’expérience parallèle auparavant», déclare Biondi. «Nous avons maintenant la preuve que notre approche ADN élargie repose sur une base solide. Le résultat [of a new catalyst] était espéré sinon tout à fait surprenant, ni attendu.

Aegis comprenait les bases d’ADN standard ainsi que deux bases supplémentaires, Z et P. Des bibliothèques longues séparées de 25 nucléotides ont ensuite été construites pour Aegis et l’ADN ordinaire. Les bibliothèques ont ensuite été soumises à des cycles identiques et répétés de pression sélective vis-à-vis de l’activité ribonucléase.

L’équipe a découvert que même après 16 cycles de sélection explorant 25 % des combinaisons de séquences possibles, la bibliothèque d’ADN standard ne présentait aucune activité ribonucléase. À l’inverse, l’expérience Aegis n’a étudié que 0,0011% de l’espace de séquence possible et a révélé une activité de clivage d’ARN améliorée.

«Bien qu’il ne soit pas clair si ces premiers Aegiszymes surpassent la génération actuelle de DNAzymes et XNAzymes, il est certainement intéressant qu’ils puissent être sélectionnés à partir de bibliothèques d’oligo relativement courtes», commente le biologiste synthétique Alex Taylor de l’université de Cambridge, au Royaume-Uni. « Pour une thérapie potentielle, un oligo catalytique plus court serait bénéfique pour permettre une synthèse chimique efficace et pourrait offrir, par exemple, une pénétration tissulaire ou une absorption cellulaire améliorée. »

«Le travail est d’une valeur pratique évidente car il montre comment un alphabet génétique élargi peut aider à découvrir des aptamères aux propriétés rares», déclare Floyd Romesberg, dont le laboratoire de Scripps Research a inséré avec succès pour la première fois de l’ADN non naturel dans une bactérie en 2017. «Cela devrait ouvrent la possibilité de découvrir d’autres aptamères aux propriétés uniques qui se sont révélées difficiles à découvrir.

Le fait que de courtes séquences d’un alphabet étendu peuvent faire évoluer des catalyseurs offre également un aperçu de l’origine de la vie. « À l’époque prébiotique, lorsque l’on pense que les acides nucléiques ou les acides protonucléiques remplissent à la fois des fonctions génétiques et catalytiques, les premiers systèmes darwiniens en évolution pourraient avoir utilisé une plus grande Crumpa de groupes chimiques que ce que nous voyons maintenant dans les molécules de la vie. ‘, dit Biondi. « Ce faisant, ils auraient pu s’en tirer avec des longueurs de polymère plus courtes, un avantage à la fois en termes de dépense énergétique et de disponibilité des ressources. »

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