Des scientifiques de l’UNC School of Medicine et de l’UNC Eshelman School of Pharmacy, en collaboration avec une équipe de l’Université Queen Mary de Londres, ont mis en lumière les événements moléculaires sous-jacents à un mouvement héréditaire et à un trouble neurodégénératif connu sous le nom d’ARSACS – Ataxie spastique récessive autosomique de Charlevoix-Saguenay , du nom de deux vallées québécoises où les premiers cas ont été découverts.
Les enfants atteints d’ARSACS présentent généralement des difficultés à marcher au cours de la deuxième année de vie et un éventail croissant de problèmes neurologiques par la suite. Dans le cervelet – une zone du cerveau qui coordonne le mouvement et l’équilibre – des neurones appelés cellules de Purkinje meurent chez les personnes atteintes d’ARSACS. La plupart des patients sont en fauteuil roulant entre 30 et 40 ans et ont une espérance de vie raccourcie en moyenne au milieu de la cinquantaine.
La maladie est causée par la mutation et la perte fonctionnelle d’un gène appelé SACS qui code pour une très grande protéine appelée sacsine, qui a été difficile à étudier directement en partie à cause de sa taille peu maniable. On sait relativement peu de choses sur ses fonctions normales et sur la façon dont son absence conduit à la maladie. Mais dans une étude publiée dans Rapports de celluleles chercheurs collaborateurs ont effectué l’analyse la plus complète de ce qui se passe dans les cellules lorsque la sacsine est manquante.
« Nous avons essayé d’adopter une approche impartiale pour comprendre ce qui ne va pas lorsque les cellules perdent de la sacsine. Nos résultats suggèrent que la mort des cellules de Purkinje dans l’ARSACS pourrait éventuellement résulter de modifications de la connectivité neuronale et de la structure synaptique », a déclaré le co-auteur principal de l’étude, Justin Wolter. , PhD, chercheur postdoctoral au UNC Neuroscience Center.
L’autre co-auteur principal de l’étude était Paul Chapple, PhD, professeur de biologie cellulaire moléculaire à l’Université Queen Mary de Londres.
L’étude a commencé avec le laboratoire Chapple et l’équipe UNC-Chapel Hill travaillant à l’insu de l’autre. « Ce projet a été lancé par Tammy Havener à l’UNC Eshelman School of Pharmacy, puis trois chercheurs postdoctoraux de différents départements de l’UNC se sont joints à nous – Wen Aw, Katherine Hixson et moi-même », a déclaré Wolter. « Lorsque nous avons réalisé que Lisa Romano du laboratoire Chapple avait fait des découvertes similaires en utilisant différentes approches, nous avons tous décidé d’unir nos forces et d’avancer ensemble. Je pense que c’est un bel exemple de la façon dont la science ouverte et la collaboration sont payantes pour la communauté. »
Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé plusieurs techniques basées sur les omiques dans des cellules humaines en culture pour examiner comment la perte de sacsine modifie les niveaux de protéines et l’organisation cellulaire. Ils ont confirmé la présence de défauts qui avaient été notés dans des études antérieures, tels que l’agrégation anormale de protéines structurelles formant des filaments, et des défauts dans le nombre et la dynamique des mitochondries, qui sont tous deux fréquemment observés dans de nombreuses maladies neurodégénératives.
Mais ils ont également trouvé de nombreuses anomalies qui n’avaient pas été identifiées auparavant. Ceux-ci comprenaient la surabondance d’une protéine appelée tau et la dynamique altérée des microtubules, qui sont des voies de transport intracellulaire régulées par tau. Les chercheurs ont découvert que la conséquence de ce changement de trafic était que de nombreuses protéines n’arrivaient pas au bon endroit dans la cellule. Les protéines « d’adhésion synaptique » ont été particulièrement affectées, qui aident les neurones à former et à maintenir les synapses – les connexions que les neurones utilisent pour s’envoyer des signaux les uns aux autres. Conformément à ces observations, l’équipe a trouvé des changements dans la structure synaptique du modèle de souris ARSACS. Fait important, ces changements se produisent avant le début de la neurodégénérescence.
Ces découvertes élargissent l’image de la façon dont la sacsine régule plusieurs processus cellulaires. Ils suggèrent également la possibilité que les cellules de Purkinje – les neurones qui semblent les plus touchés dans l’ARSACS – puissent mourir parce qu’elles manquent de connexions avec d’autres neurones. Les chercheurs poursuivront avec des études plus approfondies de ces changements dans le cerveau pour comprendre si oui ou non cette maladie neurodégénérative est enracinée dans des processus qui se déroulent au cours du développement du cerveau.
Bien que l’ARSACS n’affecte probablement que quelques milliers de personnes dans le monde, ce type de recherche pourrait avoir des implications beaucoup plus larges, ont noté les chercheurs.
« Il semble y avoir de multiples chevauchements entre l’ARSACS et d’autres troubles cérébraux », a déclaré Chapple. « Nous avons montré par exemple qu’il y a une perturbation de la biologie de tau dans les cellules dépourvues de sacsine, et bien sûr, les anomalies de tau sont également une caractéristique bien connue de la maladie d’Alzheimer. Nous pensons donc que l’étude de cette maladie neurologique rare pourrait fournir des informations sur des maladies beaucoup plus courantes. «
« Beaucoup de travail reste à faire pour comprendre les mécanismes par lesquels la connectivité synaptique est affectée et si elle contribue à la mort neuronale », a déclaré Wolter. « Mais, si c’est le cas, cela pourrait éclairer les futures approches thérapeutiques. »
