L’équipe de recherche a étudié les maladies du foie qui affectent des milliards de personnes dans le monde, y compris la stéatose hépatique non alcoolique et l’hépatite B, pour comprendre ce qui motive leur progression.

Leur découverte inattendue – que les cellules hépatiques sont incapables de subir une forme inflammatoire de mort cellulaire appelée «nécroptose» – résout des questions cruciales sans réponse dans le domaine et aidera à guider le développement de nouvelles interventions thérapeutiques.

En un coup d’œil

• Les chercheurs de WEHI ont pour la première fois révélé qu’un type important de cellules hépatiques ne peut pas subir de nécroptose, éliminant ainsi ce type de mort cellulaire en tant que moteur des maladies hépatiques courantes
• Les résultats surprenants définissent le rôle et la pertinence de la nécroptose dans les maladies hépatiques non cancéreuses, qui affectent des milliards de personnes dans le monde
• Les résultats aideront à éclairer de nouvelles stratégies pour le développement de traitements pour ces maladies du foie

Les conclusions, publiées dans Gastro-entérologieoffrent des éclaircissements sur le rôle fortement débattu de la nécroptose dans la progression des pathologies hépatiques et fournissent des informations fondamentales pour orienter les futures études précliniques et cliniques dans une nouvelle direction.

L’étude a été dirigée par le chercheur en chef, le Dr Marcel Doerflinger, l’ancien chercheur au doctorat de WEHI, le Dr Simon Preston, et le chercheur principal, le professeur Marc Pellegrini, en collaboration avec des chercheurs du Peter Doherty Institute for Infection and Immunity et de l’Université du Queensland.

Dommages au foie

Les maladies du foie représentent un fardeau sanitaire mondial important et croissant. La stéatose hépatique non alcoolique est la maladie du foie la plus courante, affectant plus de 30 % de la population mondiale, tandis que plus de 296 millions de personnes sont infectées par l’hépatite B dans le monde.

À ce jour, les chercheurs ont considéré la nécroptose comme critique dans la progression de ces maladies.

Cependant, il n’était pas clair si ce mode de mort cellulaire se produisait dans les cellules hépatiques ou dans les cellules immunitaires qui s’étaient infiltrées dans le foie en réponse à des infections ou à des dommages liés à l’alimentation.

« Nous avons cherché à combler cette lacune dans la recherche et à définir le rôle et la pertinence de la nécroptose dans les maladies hépatiques courantes », a déclaré le Dr Doerflinger, responsable de l’étude.

Les chercheurs ont utilisé plusieurs modèles génétiques précliniques de maladies du foie, notamment la stéatose hépatique non alcoolique et sa forme avancée, la stéatohépatite non alcoolique, ainsi que l’hépatite B.

L’équipe a supprimé les gènes clés nécessaires à la nécroptose des cellules hépatiques appelées «hépatocytes» pour observer les effets sur le développement de la maladie.

Ils ont découvert que la suppression de ces gènes avait peu d’effet, la progression de la maladie se révélant comparable à celle des hépatocytes normaux. Ceci a révélé que la nécroptose n’était pas impliquée dans le développement de ces pathologies hépatiques.

« Le foie est un organe vital en raison de sa fonction dans le métabolisme et la détoxification du corps », a déclaré le Dr Doerflinger.

« On ne sait pas pourquoi la nécroptose est réprimée dans le tissu hépatique, mais nous supposons que cela peut être dû au fait que le foie est constamment baigné de signaux nécroptotiques tels que les produits microbiens intestinaux, donc limiter la nécroptose pourrait potentiellement protéger le foie d’une inflammation excessive. »

Mécanismes moléculaires

La recherche a également révélé les mécanismes moléculaires responsables de l’incapacité des cellules hépatiques à subir une nécroptose.

Après avoir établi le profil génétique d’échantillons de tissus hépatiques humains, l’équipe a découvert que les hépatocytes ne peuvent pas produire une protéine critique essentielle à la nécroptose, RIPK3.

La production de la protéine RIPK3 était restreinte au niveau génétique, où le gène RIPK3 était bloqué par un type de modification épigénétique connue sous le nom de « méthylation ».

« La méthylation agit comme un blocage génétique, empêchant la machinerie de production de protéines du corps de se lier à l’ADN et de construire la protéine RIPK3 », a déclaré le Dr Doerflinger.

« En conséquence, sans cette protéine essentielle pour mener à bien sa fonction nécroptotique, la voie de la mort cellulaire ne peut pas être initiée. »

Le Dr Doerflinger a déclaré que l’élan s’était accru dans le développement d’inhibiteurs de RIPK3 pour le traitement potentiel des maladies du foie, mais que leur applicabilité clinique potentielle avait été limitée par un manque de connaissances fondamentales.

« Ces résultats sont une donnée centrale qui répond à de nombreuses questions sans réponse dans le domaine qui guideront les futurs essais précliniques et études cliniques dans cette direction », a-t-il déclaré.

La recherche a été soutenue par le NHMRC et la start-up biotechnologique Anaxis Pharma Pty Ltd. Elle a été réalisée en collaboration avec Anaxis Pharma et Servier, un groupe pharmaceutique mondial.

Anaxis est une coentreprise stratégique créée par WEHI et SYNthesis Research Pty Ltd, qui se concentre sur la nécroptose en tant que nouvelle voie d’intérêt pour les maladies humaines, développant des médicaments candidats de premier ordre pour les maladies inflammatoires chroniques, notamment la maladie du côlon irritable, la maladie de Crohn, la fibrose hépatique et les lésions de reperfusion.