Un nouvel outil basé sur l’ARN peut éclairer les circuits cérébraux et modifier des cellules spécifiques


Les chercheurs de l’Université Duke ont développé un outil d’édition basé sur l’ARN qui cible les cellules individuelles plutôt que les gènes. Il est capable de cibler précisément tout type de cellule et d’ajouter sélectivement toute protéine d’intérêt.

Les chercheurs ont déclaré que l’outil pourrait permettre de modifier des cellules et des fonctions cellulaires très spécifiques pour gérer la maladie.

À l’aide d’une sonde à base d’ARN, une équipe dirigée par le neurobiologiste Z. Josh Huang, Ph.D. et le chercheur postdoctoral Yongjun Qian, Ph.D. démontré qu’ils peuvent introduire dans les cellules des marqueurs fluorescents pour étiqueter des types spécifiques de tissus cérébraux ; un interrupteur marche/arrêt sensible à la lumière pour faire taire ou activer les neurones de leur choix ; et même une enzyme d’autodestruction pour effacer précisément certaines cellules mais pas d’autres. Le travail apparaît le 5 octobre dans La nature.

Leur système de surveillance et de contrôle sélectif des cellules repose sur l’enzyme ADAR, présente dans les cellules de chaque animal. Bien que CellREADR (Accès cellulaire via la détection d’ARN par ADAR endogène) n’en soit qu’à ses débuts, les applications possibles semblent infinies, a déclaré Huang, tout comme son potentiel de travail dans tout le règne animal.

« Nous sommes ravis car cela fournit une technologie simplifiée, évolutive et généralisable pour surveiller et manipuler tous les types de cellules chez n’importe quel animal », a déclaré Huang. « Nous pourrions en fait modifier des types spécifiques de fonction cellulaire pour gérer les maladies, quelle que soit leur prédisposition génétique initiale », a-t-il déclaré. « Ce n’est pas possible avec les thérapies ou les médicaments actuels. »

CellREADR est une chaîne d’ARN personnalisable composée de trois sections principales : un capteur, un panneau d’arrêt et un ensemble de plans.

Tout d’abord, l’équipe de recherche décide du type de cellule spécifique qu’elle souhaite étudier et identifie un ARN cible qui est uniquement produit par ce type de cellule. La remarquable spécificité tissulaire de l’outil repose sur le fait que chaque type de cellule fabrique un ARN de signature non vu dans d’autres types de cellules.

Une séquence de capteur est ensuite conçue comme brin complémentaire de l’ARN cible. Tout comme les barreaux de l’ADN sont constitués de molécules complémentaires qui sont intrinsèquement attirées les unes vers les autres, l’ARN a le même potentiel magnétique pour se lier à un autre morceau d’ARN s’il a des molécules correspondantes.

Une fois qu’un capteur s’est introduit dans une cellule et a trouvé sa séquence d’ARN cible, les deux morceaux fusionnent pour créer un morceau d’ARN double brin. Ce nouveau mashup d’ARN déclenche l’enzyme ADAR pour inspecter la nouvelle création, puis modifier un seul nucléotide de son code.

L’enzyme ADAR est un mécanisme de défense cellulaire conçu pour éditer l’ARN double brin lorsqu’il se produit, et on pense qu’il se trouve dans toutes les cellules animales.

Sachant cela, Qian a conçu le panneau d’arrêt de CellREADR en utilisant les mêmes modifications ADAR de nucléotides spécifiques dans l’ARN double brin. Le panneau d’arrêt, qui empêche la construction des schémas protéiques, n’est supprimé qu’une fois que le capteur de CellREADR s’est amarré à sa séquence d’ARN cible, ce qui le rend hautement spécifique pour un type de cellule donné.

Une fois qu’ADAR supprime le panneau d’arrêt, les plans peuvent être lus par la machinerie cellulaire qui construit la nouvelle protéine à l’intérieur de la cellule cible.

Dans leur article, Huang et son équipe ont mis CellREADR à l’épreuve. « Je me souviens qu’il y a deux ans, lorsque Yongjun a construit la première version de CellREADR et l’a testée dans un cerveau de souris », a déclaré Huang. « A mon grand étonnement, cela a fonctionné de manière spectaculaire dès son premier essai. »

La planification et la conception minutieuses de l’équipe ont porté leurs fruits, car elles ont ensuite pu démontrer que CellREADR a étiqueté avec précision des populations de cellules cérébrales spécifiques chez des souris vivantes, ainsi que des moniteurs d’activité et des commutateurs de contrôle efficacement ajoutés, le cas échéant. Il a également bien fonctionné chez les rats et dans les tissus cérébraux humains prélevés lors de chirurgies de l’épilepsie.

« Avec CellREADR, nous pouvons sélectionner et choisir des populations à étudier et vraiment commencer à étudier la gamme complète des types de cellules présentes dans le cerveau humain », a déclaré le co-auteur Derek Southwell, MD, Ph.D., neurochirurgien et professeur adjoint en le département de neurochirurgie de Duke.

Southwell espère que CellREADR améliorera sa compréhension et celle des autres du schéma de câblage des circuits cérébraux humains et des cellules qu’ils contiennent et, ce faisant, contribuera à faire progresser de nouvelles thérapies pour les troubles neurologiques, comme une nouvelle méthode prometteuse pour traiter l’épilepsie résistante aux médicaments. est en train de piloter.

Huang et Qian sont particulièrement optimistes quant au potentiel de CellREADR en tant que « médicament à base d’ARN programmable » pour éventuellement guérir des maladies – puisque c’est ce qui les a attirés tous les deux vers la science en premier lieu. Ils ont déposé une demande de brevet sur la technologie.

« Quand je me suis spécialisé en pharmacologie en tant qu’étudiant de premier cycle, j’étais très naïf », a déclaré Qian. « Je pensais que vous pouviez faire beaucoup de choses, comme guérir le cancer, mais en fait c’est très difficile. Cependant, maintenant je pense, oui peut-être que nous pouvons le faire. »

Le soutien à la recherche est venu de l’Institut national américain de la santé mentale (1DP1MH129954-01), de l’Institut national américain des maladies neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (Programme de développement de carrière en recherche en neurochirurgie) et de la Fondation Klingenstein-Simons.

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