Explicateur : pourquoi la bioorthogonale et la chimie du clic ont-elles remporté le prix Nobel 2022 ?


Qu’est-ce qui a remporté le prix de cette année ?

Le prix Nobel de chimie 2022 porte sur un type particulier de réaction qui peut assembler des molécules rapidement et de manière prévisible, et qui est si précis qu’il peut même être utilisé pour effectuer des réactions chimiques en toute sécurité à l’intérieur de cellules vivantes.

C’est ce qu’on appelle la chimie du clic – un concept qui décrit des réactions « idéales » : hautement sélectives, à haut rendement et qui fonctionnent avec de nombreux types de substrats différents. Les réactions peuvent généralement être réalisées en présence d’autres molécules compétitrices et peuvent même avoir lieu dans l’eau.

La chimie bioorthogonale est un domaine dans lequel les réactions de clic sont utilisées pour effectuer des transformations chimiques à l’intérieur des cellules biologiques. La technique offre une nouvelle façon d’étudier les processus naturels qui se déroulent dans les cellules et pourrait même fournir de nouvelles façons d’administrer des molécules de médicament à des cellules spécifiques avec des niveaux de précision incroyables.

Qui sont les lauréats et qu’ont-ils fait ?

Morten Meldal de l’Université de Copenhague, au Danemark, et Barry Sharpless du Scripps Institute en Californie, aux États-Unis, ont jeté les bases de la chimie du clic. Sharpless a été le premier à introduire le concept de chimie du clic lorsqu’il a envisagé l’idée d’un processus de synthèse rationalisé. Il voulait être capable de construire des molécules complexes en utilisant quelques réactions très efficaces dans une approche modulaire. Lorsqu’il a écrit pour la première fois sur l’idée, il a expliqué que l’objectif était de « développer un ensemble croissant de « blocs » puissants, sélectifs et modulaires qui fonctionnent de manière fiable dans les applications à petite et grande échelle ».

Sharpless et Meldal ont ensuite découvert indépendamment le premier exemple d’une réaction de clic qui est depuis devenue synonyme du concept : la cycloaddition azide-alcyne catalysée par le cuivre.

Carolyn Bertozzi, basée à l’Université de Stanford, s’est appuyée sur les principes de la chimie du clic, mais l’a portée à un tout autre niveau en utilisant les réactions à l’intérieur des cellules vivantes. Alors que la plupart des chimistes effectuent leurs expériences dans des conditions soigneusement contrôlées – peut-être dans un ballon sous une atmosphère inerte et sans autres produits chimiques autour pour interférer avec le processus – Bertozzi a relevé le défi de réaliser la chimie à l’intérieur de la soupe biochimique d’une cellule où toutes sortes de de molécules et de groupes fonctionnels peuvent potentiellement interférer avec la réaction.

Son équipe a développé de nouvelles réactions de clic, y compris des versions sans cuivre, qui évitent les réactions secondaires toxiques associées à la chimie de clic d’origine. Ces techniques permettent aux chercheurs d’étudier des aspects de la biochimie qui étaient auparavant inaccessibles comme les processus impliquant les sucres attachés aux protéines. Ces travaux offrent une nouvelle compréhension des processus biochimiques, par exemple les mécanismes moléculaires qui expliquent comment les virus infectent les cellules.

Un de ces noms me semble familier…

Ces trois chimistes sont de grands noms dans leur domaine, mais Sharpless rejoint également un groupe exclusif de scientifiques qui ont remporté deux prix Nobel. Il a remporté son premier prix Nobel en 2001 pour ses travaux sur les réactions d’oxydation catalysées par la chiralité et n’est maintenant que la cinquième personne à remporter un deuxième prix Nobel.

Parmi les autres lauréats à deux reprises figurent John Bardeen (tous deux en physique), Marie Curie (physique et chimie) et Linus Pauling (chimie et paix). Frederick Sanger est la seule autre personne à avoir remporté deux prix Nobel de chimie.

Sa molécule préférée est l’eau.

Comment ça marche?

Alors que le concept de chimie du clic pourrait être appliqué à de nombreuses réactions chimiques différentes, la cycloaddition azide-alcyne catalysée par le cuivre en est probablement l’exemple le plus important. Dans ce procédé, des molécules contenant un groupe azoture hautement réactif sont mises à réagir avec des alcynes en présence de catalyseurs à ions cuivre. L’azide et l’alcyne « cliquent » ensemble pour former une seule molécule de produit comportant un groupe triazole nouvellement formé. Les méthodes efficaces de fabrication de triazoles sont très recherchées par les chimistes de synthèse en raison de leur présence dans de nombreux matériaux utiles tels que les médicaments, les colorants et les produits chimiques agricoles.

La nouvelle approche catalysée par le cuivre pour les fabriquer a suscité un vif intérêt en raison du fait qu’elle évitait la formation de sous-produits indésirables, qui avait été un problème majeur avec les méthodes précédentes, et qu’elle fonctionne également sur des molécules contenant une vaste gamme de groupes fonctionnels et peut être effectué dans l’eau – évitant ainsi le recours à des solvants organiques nocifs pour l’environnement. Ces caractéristiques de la réaction de clic signifiaient que les chimistes pouvaient désormais connecter des blocs de construction moléculaires simples avec une réaction simple et fiable.

Dans les années 1990, Bertozzi étudiait les glycanes – des molécules glucidiques présentes à la surface des protéines et des cellules biologiques. Ceux-ci jouent un rôle crucial dans de nombreux processus biochimiques, mais en raison de leurs structures ramifiées complexes et de leurs stéréochimies variables, les techniques d’identification et de manipulation des glycanes étaient à la traîne par rapport à celles utilisées pour étudier d’autres biomolécules telles que l’ADN et les protéines.

Bertozzi voulait attacher des molécules fluorescentes aux glycanes pour faciliter la cartographie. La clé de ce travail était de trouver une réaction chimique appropriée qui n’interagirait pas avec les autres matériaux biochimiques à l’intérieur d’une cellule – une idée qu’elle a appelée chimie bioorthogonale.

Ses premiers efforts consistaient à utiliser des azides pour attacher des molécules fluorescentes aux glycanes, et alors que les rapports sur la nouvelle chimie du clic – qui était si tolérante à différents environnements chimiques – ont commencé à apparaître au début des années 2000, Bertozzi s’est rendu compte que ce pourraient être exactement les réactions qu’elle était. à la recherche de.

Un problème avec les réactions initiales catalysées par le cuivre est que les ions de cuivre sont toxiques et peuvent catalyser d’autres réactions indésirables à l’intérieur des cellules biologiques. Bertozzi s’est rendu compte que si un alcyne peut être forcé dans une forme d’anneau fortement tendue, sa réaction avec un azoture serait si rapide qu’aucun catalyseur au cuivre ne serait nécessaire. Sa cycloaddition d’azide d’alcyne favorisée par la souche a été publiée pour la première fois en 2004 et a ouvert les portes à une foule de chimie bioorthogonale qui a fourni une nouvelle compréhension de la façon dont les biomolécules interagissent dans les cellules et comment les maladies se développent au niveau moléculaire.

Schème

Alors qu’est-ce qui vient ensuite?

Le domaine de la chimie du clic a explosé depuis que Sharpless a introduit le concept pour la première fois – plus de 1000 articles sont publiés chaque année qui font référence à la technique et des centaines de structures sont déposées au CCDC chaque année qui contiennent des fractions de triazole (contre seulement une poignée au début des années 2000) . Sharpless lui-même a même signalé une nouvelle variante de chimie du clic cette semaine. Ceux-ci ont contribué à un domaine en plein essor qui offre aux chimistes de nouvelles façons de fabriquer toutes sortes de nouveaux matériaux. Par exemple, en ajoutant un azoture à un matériau d’intérêt, d’autres molécules contenant un alcyne qui captent la lumière ou conduisent l’électricité peuvent être mises en place.

Dans le domaine en plein essor de la chimie bioorthogonale, les chercheurs ont utilisé des réactions de clic pour étudier toutes sortes de biochimies. Par exemple, ils ont été utilisés pour modifier des nucléotides et ajouter des acides aminés non naturels dans des protéines ou pour connecter ensemble des nucléosides pour produire de l’ADN synthétique.

La chimie du clic pourrait également avoir des applications thérapeutiques. Par exemple, le groupe de Bertozzi a montré que certains glycanes interfèrent avec les tentatives de l’organisme d’attaquer certaines tumeurs cancéreuses. Sur la base de ces connaissances, son équipe a développé un moyen de fixer des anticorps spécifiques aux glycanes sur des enzymes qui attaquent les glycanes – un produit pharmaceutique basé sur ce concept actuellement testé dans des essais cliniques.

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